Help de resultaten van een genetische studie van de "risico's van stollingsstoornissen" te ontcijferen

Welkom! Dit zijn de resultaten van de analyse.

"Genetisch risico van stollingsstoornissen"

F2: 20210GA (rsl799963) G / G
F5: 1691GA (rs6025) G / G
F7: 10976GA (rs6046) G / A
F13A1: 103GT (rs5985) G / G
FGB: -455GA (rsl800790) G / A
ITGA2: 807CT (rsll26643) C / T
ITGB3: 1565TC (rs5918) T / T
PAI-1: -675 5G4G (rsl799889) 5G / 4G

Welke risico's heb ik, welke medicijnen zijn gecontra-indiceerd, of omgekeerd, worden in deze situatie getoond?
Bedankt!

Gerelateerde en aanbevolen vragen

1 antwoord

Zoek site

Wat als ik een vergelijkbare, maar andere vraag heb?

Als u de benodigde informatie niet hebt gevonden in de antwoorden op deze vraag of als uw probleem enigszins verschilt van het probleem, stelt u de extra vraag op dezelfde pagina als bij de hoofdvraag. U kunt ook een nieuwe vraag stellen en na een tijdje zullen onze artsen het beantwoorden. Het is gratis. U kunt ook zoeken naar de benodigde informatie in soortgelijke vragen op deze pagina of via de pagina voor het zoeken naar sites. We zullen je zeer dankbaar zijn als je ons op sociale netwerken aan je vrienden aanbeveelt.

Medportal 03online.com voert medische consulten uit in de wijze van correspondentie met artsen op de site. Hier krijg je antwoorden van echte beoefenaars in jouw vakgebied. Momenteel kan de site overleg te ontvangen over 45 gebieden: allergoloog, geslachtsziekten, gastro-enterologie, hematologie en genetica, gynaecoloog, homeopaat, gynaecoloog dermatoloog kinderen, kind neuroloog, pediatrische chirurgie, pediatrische endocrinoloog, voedingsdeskundige, immunologie, infectieziekten, cardiologie, cosmetica, logopedist, Laura, mammoloog, medisch jurist, narcoloog, neuropatholoog, neurochirurg, nefroloog, oncoloog, oncoloog, orthopedisch chirurg, oogarts, kinderarts, plastisch chirurg, proctoloog, psychiater, psycholoog, longarts, reumatoloog, seksuoloog-androloog, tandarts, uroloog, apotheker, fytotherapeut, fleboloog, chirurg, endocrinoloog.

We beantwoorden 95,39% van de vragen.

Genetisch risico van stollingsstoornissen

Genetisch risico van stollingsstoornissen

Aandoeningen in het bloedstollingssysteem

Het bloedstollingssysteem of de hemostase in het menselijk lichaam vervult een van de belangrijkste functies. Aan de ene kant beschermt het tegen bloeding (de anticoagulant component van het systeem), aan de andere kant, het voorkomt (stollende component) de vorming van bloedstolsels (bloedstolsels). Normaal zijn coagulatie- en anti-coagulatiecomponenten van het hemostase-systeem gebalanceerd, waardoor het bloed in een vloeibare toestand kan zijn en tegelijkertijd bloedverlies en trombose wordt voorkomen.

Defecten in het bloedstollingssysteem (hemostase) kunnen genetisch zijn, dat wil zeggen, geërfd en verworven. Aandoeningen van hemostase kunnen zowel vatbaar zijn voor bloeding als bloedingen (bijvoorbeeld de welbekende hemofilie) en voor verhoogde bloedstolling (trombofilie). De laatste worden vaker waargenomen. Verloskundig-gynaecologen worden vaak gevonden met dergelijke stoornissen, omdat veel van de complicaties van zwangerschap en bevalling gepaard gaan met bloeding en trombose. In de afgelopen jaren is vastgesteld dat stollingsstoornissen, zowel genetisch bepaald als verworven in vele auto-immuunziekten, foetale dood, miskraam, onvruchtbaarheid, ernstige zwangerschapscomplicaties (gestosis, voortijdige placenta abruptie, anemie, etc.) kunnen veroorzaken. Een onderzoek van het bloedstollingssysteem in dergelijke gevallen stelt ons in staat om veel onduidelijke vragen te beantwoorden.

Verworven hemostasestoornissen leiden tot langdurige chronische infecties, stress, trauma, obesitas, endocriene en oncologische ziekten en langdurig gebruik van bepaalde geneesmiddelen.

Een van de slechte gewoonten die leiden tot veranderingen in de bloedstolling, leidt tot roken. Niet zonder reden, roken wordt beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken in de groep die een beroerte en een hartaanval dreigt te ontwikkelen. Roken leidt tot verhoogde bloedstolling en vatbaarder voor trombose, en dit dient op zijn beurt als een leidend mechanisme voor een beroerte en een hartaanval. De situatie is nog ingewikkelder als de roker genetische defecten in het stollingssysteem heeft. Met de leeftijd neemt ook de activiteit van de coagulatiecomponent van hemostase toe. Daarom is leeftijd ook een risicofactor voor de ontwikkeling van beroertes en hartaanvallen.

De meest voorkomende oorzaken van bloedstollingsstoornissen zijn:

- Antifosfolipidensyndroom - een pathologie waarbij de vorming van antilichamen tegen de fosfolipiden van hun eigen lichaam. Manifestaties van het antifosfolipide-syndroom omvatten niet alleen obstetrische complicaties (vroege miskramen, pre-eclampsie, placenta-insufficiëntie, enz.), Maar ook verschillende cardiovasculaire, neurologische manifestaties van de huid.

- erfelijke aandoeningen van de hemostase als gevolg van verstoring van de structuur van specifieke genen (Leiden-mutatie, hyperhomocytosteinemie, deficiënties van natuurlijke anti-ontwrichtende eiwitten - eiwitten C, S en antitrombine III, enz.

Normaal gesproken gaat zwangerschap gepaard met een toename van bloedstolling, vooral in recente perioden. Dit is een apparaat dat het pathologische bloedverlies tijdens de bevalling voorkomt. Als er aandoeningen van de hemostase zijn die predisponeren voor trombose, gaat zwangerschap zonder passende correctie van deze aandoeningen vaak gepaard met ernstige complicaties: gestosis, vroegtijdige placenta-abruptie, dreigende abortus, miskramen op verschillende tijdstippen en vroeggeboorte en een verhoogd risico op overlijden door beroerte en hartaandoeningen. Aandoeningen van hemostase kunnen in het algemeen niet vóór de zwangerschap worden geproduceerd, maar manifesteren zich tijdens de zwangerschap, met eventuele chirurgische ingrepen of met het gebruik van hormonale anticonceptie.

Zwangerschap kan helemaal niet optreden, omdat dergelijke schendingen leiden tot het verlies van het embryo in vroege stadia (vooral met het antifosfolipide syndroom) vanwege de onmogelijkheid van het bevruchte ei om in de baarmoederslijmvlies te implanteren. Dit wordt pre-embryonaal foetaal verlies genoemd. Klinisch wordt dit gemanifesteerd door regelmatige menstruatie en de vrouw blijft onvruchtbaar met de diagnose 'onduidelijke vorm van onvruchtbaarheid'.

Eerder werd gedacht dat trombose onvermijdelijk is. Nu, met de komst van moderne diagnostiek en zeer effectieve medicijnen, is de mogelijkheid van hun preventie verschenen.

De studie van het bloedstollingssysteem stelt ons in staat om van tevoren het risico op zwangerschapscomplicaties te voorspellen en maatregelen te nemen om deze te voorkomen. De studie van hemostase wordt aanbevolen voor alle vrouwen die een zwangerschap plannen, met name degenen met obesitas, hypertensie, spataderen, onvruchtbaarheid; degenen die in het verleden miskramen en premature bevallingen hebben gehad, doodgeboorte, complicaties tijdens eerdere zwangerschappen en bevalling, mislukte pogingen tot extracorporale bevruchting, wiens moeders en grootmoeders zwangerschapscomplicaties hadden.

Sommige belangrijke diagnostische methoden (met name de definitie van genetische vormen van trombofilie) blijven zeer complex en duur en daarom niet altijd beschikbaar. Desalniettemin is het een groot succes dat je, wetende dat je een of andere pathologie van hemostase kent voor de zwangerschap of op zijn vroegst in gebruik, preventieve behandelingen kunt uitvoeren en een zwangerschap kunt bereiken, de zwangerschap kunt verlengen tot de optimale bevallingsperiode voor vrouwen met een miskraam en zelfs je leven kunt redden en Je ongeboren kind.

Tot op heden heeft een hele groep medicijnen in de planningsfase van de zwangerschap gebruikt. Deze omvatten geneesmiddelen die aggregatie van bloedplaatjes, anticoagulantia, meervoudig onverzadigde vetzuren, antioxidanten, foliumzuur en vitamine-minerale complexen voorkomen. De ene of de andere therapie wordt afzonderlijk voorgeschreven, afhankelijk van de vorm en mate van hemostasebeschadiging. Behandeling blijft gedurende de zwangerschap. In dit geval is de kans op een gelukkig zwangerschapsresultaat groot en bereikt de juiste en tijdige behandeling 95%.

Genetisch risico van stollingsstoornissen

Girls! Wie stond voor? Ik heb genen gebroken:

Fibrinogen beta-subeenheid, stollingsfactor I, FGB: -455 G> A;
Prothrombine, coagulatiefactor II, F2: 20210 G> A; Plasminogeen-activator-inhibitor van het type ISERPINE1, PAI-1: -675 5G> 4G; α-2-integrine (bloedplaatjesreceptor voor collageen) ITGA2: 807 C> T-glycoproteïne Ia (VLA-2-receptor.

Ik heb diepe veneuze trombose. Het wordt over het algemeen behandeld. Overal is er geschreven dat leidt tot problemen met conceptie en peiling! ((((((((((((((((((((((

Ga naar de hemostasiologist 10, het is interessant om te lezen wie er tegenover stond

Genetisch risico op trombofilie (geavanceerd)

Uitgebreide genetische analyse, waarmee het risico op trombofilie kan worden bepaald. Het is een moleculair genetische studie van genen bloedstollingsfactoren, bloedplaatjes receptor fibrinolyse, foliumzuurmetabolisme, de verandering in activiteit die direct of indirect veroorzaakt een verhoogde neiging trombose.

Welk biomateriaal kan worden gebruikt voor onderzoek?

Buccaal (buccaal) epitheel, veneus bloed.

Hoe zich voor te bereiden op de studie?

Geen training vereist.

Meer over de studie

Als gevolg van verschillende pathologische processen in bloedvaten, kunnen bloedstolsels ontstaan ​​die de bloedstroom blokkeren. Dit is de meest voorkomende en ongunstige manifestatie van erfelijke trombofilie - een verhoogde neiging tot trombose geassocieerd met bepaalde genetische defecten. Het kan leiden tot de ontwikkeling van arteriële en veneuze trombose, die op hun beurt vaak de oorzaak zijn van een hartinfarct, coronaire hartziekte, beroerte, longembolie, enz.

Het hemostase-systeem omvat factoren van bloedcoagulatie en anticoagulatiesystemen. In de normale toestand zijn ze in balans en bieden ze de fysiologische eigenschappen van bloed, waardoor verhoogde trombose of, omgekeerd, bloeding wordt voorkomen. Maar als dit wordt blootgesteld aan externe of interne factoren, kan dit evenwicht worden verstoord.

In de regel nemen genen van coagulatiefactoren en fibrinolyse, evenals genen van enzymen die het foliumzuurmetabolisme controleren, deel aan de ontwikkeling van erfelijke trombofilie. Overtredingen in dit metabolisme kunnen leiden tot trombotische en atherosclerotische vasculaire lesies (door een verhoging van het niveau van homocysteïne in het bloed).

De belangrijkste aandoening die leidt tot trombofilie is een mutatie in het gen voor coagulabiliteitsfactor 5 (F5), het wordt ook wel Leiden genoemd. Het wordt gemanifesteerd door de resistentie van factor 5 voor geactiveerd eiwit C en een toename in de snelheid van vorming van trombine, waardoor de bloedstollingsprocessen worden verbeterd. Een belangrijke rol bij de ontwikkeling van trombofilie wordt ook gespeeld door een mutatie in het protrombinegen (F2), geassocieerd met een verhoging van het syntheseniveau van deze stollingsfactor. Met deze mutaties neemt het risico op trombose aanzienlijk toe, vooral als gevolg van provocerende factoren: orale anticonceptiva, overgewicht, lichamelijke inactiviteit, enz.

Bij dragers van dergelijke mutaties is er een grote kans op een ongunstig verloop van de zwangerschap, bijvoorbeeld een miskraam, intra-uteriene groeiachterstand.

Aanleg voor trombose kan ook worden veroorzaakt door een mutatie FGB gen dat codeert voor de beta-subeenheid van fibrinogeen (genetische FGB (-455GA) marker. Het resultaat is een toename in de synthese van fibrinogeen, waardoor het risico van het perifere en coronaire trombose, tromboembolische complicaties stijgend risico zwangerschap en bevalling in de postpartumperiode.

Van de factoren die het risico op trombose verhogen, zijn bloedplaatjesreceptorgenen erg belangrijk. Deze studie analyseert de genetische marker van de bloedplaatjesreceptor voor collageen (ITGA2 807 C> T) en fibrinogeen (ITGB3 1565T> C). Wanneer een receptor gendefect naar collageen toeneemt, de hechting van bloedplaatjes aan het vasculaire endotheel en aan elkaar, leidend tot verhoogde trombose. Bij het analyseren van de genetische marker ITGB3 1565T> C, is het mogelijk om de effectiviteit of ineffectiviteit van antibloedplaatjes-therapie met aspirine te bepalen. Met schendingen veroorzaakt door mutaties in deze genen neemt het risico op trombose, hartinfarct en ischemische beroerte toe.

Trombofilie kan niet alleen geassocieerd zijn met stollingsstoornissen, maar ook met mutaties van de fibrinolytische systeemgenen. De genetische marker SERPINE1 (-675 5G> 4G) is een remmer van plasminogeenactivator - de hoofdcomponent van het antistollingssysteem van het bloed. Een ongunstige variant van deze marker leidt tot een verzwakking van de fibrinolytische activiteit van het bloed en als gevolg daarvan verhoogt het het risico op vasculaire complicaties, verschillende trombo-embolie. De SERPINE1-genmutatie is ook genoteerd voor enkele complicaties van zwangerschap (miskraam, vertraagde ontwikkeling van de foetus).

Naast mutaties van coagulatie- en anticoagulatiefactoren, wordt een verhoogd niveau van homocysteïne als een belangrijke oorzaak van trombofilie beschouwd. Bij overmatige ophoping heeft het een toxisch effect op het vasculaire endotheel en beïnvloedt het de vaatwand. Er vormen zich bloedstolsels op de plaats van beschadiging en er is ook een teveel aan cholesterol te vinden. Deze processen leiden tot verstopping van bloedvaten. Overmatig homocysteïne (hyperhomocysteïnemie) verhoogt de kans op trombose in de bloedvaten (zowel in de bloedvaten als in de aderen). Een van de redenen voor het verhogen van het niveau van homocysteïne is een afname van de activiteit van enzymen die zorgen voor de uitwisseling ervan (het MTHFR-gen is opgenomen in het onderzoek). Naast het genetische risico van hyperhomocysteïnemie en daarmee geassocieerde ziekten, maakt de aanwezigheid van veranderingen in dit gen het mogelijk de predispositie en het ongunstige verloop van de zwangerschap te bepalen (foetoplacentale insufficiëntie, contractie van de neurale buis en andere complicaties voor de foetus). Met veranderingen in de folaatcyclus worden foliumzuur en vitamines B6, B12 als profylaxe voorgeschreven. De duur van de therapie en de dosering van geneesmiddelen kunnen worden bepaald op basis van het genotype, het niveau van homocysteïne en de kenmerken van de bijbehorende risicofactoren bij de patiënt.

Vermoede erfelijke aanleg voor trombofilie is mogelijk met een familie en / of persoonlijke voorgeschiedenis van trombotische ziekten (diepe veneuze trombose, spataderen, enz.) En ook in de verloskundige praktijk - met trombo-embolische complicaties bij vrouwen tijdens de zwangerschap, in de postpartumperiode.

Een uitgebreid moleculair genetisch onderzoek stelt ons in staat om het genetische risico van throbofilie te beoordelen. Wetende over de genetische aanleg, is het mogelijk om een ​​tijdige ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen te voorkomen..

Risicofactoren voor trombofilie:

• bedrust (meer dan 3 dagen), langdurige immobilisatie, lange statische belastingen, inclusief werkgerelateerde, sedentaire levensstijl;
• gebruik van orale anticonceptiva die oestrogenen bevatten;
• overgewicht;
• voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische complicaties;
• katheter in centrale ader;
• uitdroging;
• chirurgische ingrepen;
• trauma;
• roken;
• oncologische ziekten;
• zwangerschap;
• gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen, maligne neoplasmata.

Wanneer staat een studie gepland?

• In aanwezigheid van trombo-embolie in de familiegeschiedenis.
• In aanwezigheid van trombose in de geschiedenis.
• Met trombose op de leeftijd van 50 jaar, herhaalde trombose.
• In het geval van trombose op elke leeftijd in combinatie met een familiale voorgeschiedenis van trombo-embolie (longembolie), met inbegrip van trombose en andere sites (hersenvaten, poortader).
• Bij trombose zonder duidelijke risicofactoren ouder dan 50 jaar.
• In het geval van hormonale anticonceptie of hormoonvervangende therapie bij vrouwen: 1) met een voorgeschiedenis van trombose, 2) de familieleden van de 1e graads familieleden die trombose gehad of erfelijke trombofilie.
• Met een gecompliceerde obstetrische voorgeschiedenis (miskraam, foetoplacentale insufficiëntie, trombose tijdens de zwangerschap en in de vroege postpartumperiode, enz.).
• Bij het plannen van zwangerschap voor vrouwen die lijden aan trombose (of in het geval van trombose bij hun verwanten 1e graad van verwantschap).
• Onder dergelijke risicovolle omstandigheden zoals abdominale chirurgie, langdurige immobilisatie, permanente statische belasting, een zittende levensstijl.
• Met een familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten (gevallen van vroege hartaanvallen en beroertes).
• Bij het beoordelen van het risico op trombotische complicaties bij patiënten met maligne neoplasmata.

Wat betekenen de resultaten?

Volgens de resultaten van een uitgebreide studie van 10 significante genetische merkers, wordt de mening van een geneticus uitgebracht, die het risico op trombofilie zal beoordelen, de ontwikkeling voorspelt van ziekten zoals trombose, trombo-embolie, hartaanval, of de kans op complicaties geassocieerd met een verminderde hemostase, tijdens de zwangerschap, de richtingen van optimale preventie kiezen, en bestaande klinische manifestaties in detail om hun oorzaken te begrijpen.

Genetische markers

Ook aanbevolen

literatuur

• Veneuze trombo-embolie, trombofilie, antitrombotische therapie en zwangerschap. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines 8e editie. American College of Chest Physicians - Medical Specialty Society. Januari 2001.
• Gohil R. et al., De genetica van veneuze trombo-embolie. Een meta-analyse waarbij

120.000 gevallen en 180.000 controles., Thromb Haemost 2009. [PMID: 19652888]

Polymorfismen van genen voor bloedstolling

Het gen polymorfisme van het bloedstollingssysteem is geen directe en verplichte oorzaak van de ontwikkeling van de ziekte, maar kan een groter of kleiner risico van zijn ontwikkeling veroorzaken onder invloed van verschillende externe factoren.

Daarom, in de aanwezigheid van polymorfismen informeren over het verhoogde risico van het ontwikkelen van de ziekte met heterozygoot of homozygoot vervoer van polymorfisme. Het risico op het ontwikkelen van de ziekte wordt gemeten door de oddsratio OR (odds ratio).

Polymorfismen van genen voor bloedstolling

In Europa voeren ze officieel klinisch genetisch testen uit van mutaties in de genen: FV (Leiden), F2 (protrombine), PAI-1, MTHFR. Het gen polymorfisme van het bloedstollingssysteem heeft een grote invloed op het verloop van de zwangerschap, en als u weet wat de resultaten van deze analyse zijn, zal het gemakkelijker voor u zijn om uw zwangerschap te plannen.

Mutatie Leiden 1691 G-> Een coagulatiefactor V (F5)

Fysiologie en genetica

Coagulatiefactor V of coagulatiefactor V is een eiwitcofactor in de vorming van trombine van protrombine. Leiden G1691A polymorfisme (Arg (R) -> Gin (Q) aminozuursubstitutie op positie 506, ook bekend als de Leiden-mutatie of Leiden) is een indicator voor het risico van veneuze trombose.

Deze punt (enkele nucleotide) mutatie van het gen dat codeert voor bloedcoagulatiefactor V verleent resistentie tegen de actieve vorm van factor V voor de splitsingwerking van het gespecialiseerde regulerende enzym C-eiwit, wat leidt tot hypercoagulatie. Dienovereenkomstig neemt het risico op bloedstolsels toe. De prevalentie van mutaties in populaties van het Europese type is 2-6%.

Het risico op diepe veneuze trombose (THB): 7 keer hoger in heterozygote dragers van de Leidse mutatie van het F5 Arg506Gln-gen en 80 keer hoger in homozygoten.

Factoren die de ontwikkeling van DVT beïnvloeden

De eerste groep factoren omvat een verandering in de hormonale status:

- Het gebruik van orale anticonceptiva verhoogt bovendien het risico van het 30 keer ontwikkelen van DVT in heterozygoten, 100 keer met homozygoot dragerschap.

- Zwangerschap - 16 keer verhoogt het risico op DVT.

- Hormoonvervangingstherapie - verhoogt risico's 2-4 keer.

De tweede groep factoren omvat schade aan bloedvaten:

- Katheterisatie van centrale aderen verhoogt het risico op DVT met 2-3 keer

- Chirurgische ingrepen - 13 keer.

De derde groep factoren omvat immobiliteit: bedrust en lange luchtvluchten. Er is alleen een toename van het risico, maar de statistieken moeten vollediger zijn:

- Besmettelijke en oncologische ziekten verhogen ook het risico op het ontwikkelen van DVT. Het risico op het ontwikkelen van ischemische beroerte bij vrouwen in de leeftijd van 18-49 jaar met de aanwezigheid van de Leidse mutatie neemt met 2,6 maal toe en tegen de achtergrond van het gebruik van orale anticonceptie neemt het gebruik met 11,2 maal toe.

Indicaties voor analyse

• Veneuze trombose
• de ontwikkeling van trombo-embolische aandoeningen op jonge leeftijd;
• terugkerende aard van trombo-embolie;
• familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten
• hormoonvervangingstherapie,
• hormonale anticonceptiva,
• miskraam,
• placenta insufficiëntie,
• foetale dood van de foetus,
• toxemia,
• vertraagde foetale ontwikkeling,
• placenta abruptie,
• patiënten die zich voorbereiden op grote buikoperaties (uterusmyoma, keizersnede, cysten in de ovaria, enz.).

Klinische gegevens

De aanwezigheid van de Leidse mutatie verhoogt de kans op het ontwikkelen van een aantal zwangerschapscomplicaties:

- miskraam in de vroege stadia (het risico neemt 3 keer toe),

- vertraging van de ontwikkeling van de foetus,

- late toxicose (pre-eclampsie),

Een verhoogde neiging tot trombose kan leiden tot arteriële trombo-embolie, myocardinfarct en beroerte. De aanwezigheid van een Leidse mutatie verhoogt het risico van primaire en recidiverende veneuze trombose met minimaal 3-6 maal.

De onderstaande voorbeelden illustreren de associatie van mutaties met verschillende soorten trombose en andere cardiovasculaire ziekten.

Gedurende 8 jaar werden meer dan 300 patiënten met veneuze trombo-embolie (VTE) in verschillende centra bestudeerd, waarbij een verhoogd 3,7-voudig risico op VTE werd vastgesteld in de aanwezigheid van een Leidse mutatie. In een ander onderzoek werden patiënten met veneuze trombo-embolie 68 maanden onderzocht. Gedurende deze periode had 14% van de patiënten een recidief van VTE.

Mutatie van Leiden factor V leidt tot een verviervoudiging van het risico op hernieuwde VTE. Voor patiënten met VTE met een Leiden-mutatie, wordt langere antistollingstherapie aanbevolen in vergelijking met patiënten met normale factor V.

Opgemerkt moet worden dat het risico op het ontwikkelen van veneuze trombose significant verhoogd is (8-voudige toename) als de patiënt, naast de Leidende factor V-mutatie, ook de T-mutatie heeft van het C677T-polymorfisme van het methyltetrahydrofolaatreductasegen.

Een van de gevaarlijkste complicaties van hormonale anticonceptiva zijn trombose en trombo-embolie. Veel vrouwen met dergelijke complicaties zijn heterozygote dragers van de Leidse mutatie (genotype G / A). Tijdens het gebruik van hormonale anticonceptiva neemt het risico op trombose in deze hormonen met 6-9 toe.

Bij vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken en een homozygote mutatie bij Leoden hebben (genotype A / A), is het risico op het ontwikkelen van cerebrale sinustrombose (TCS) meer dan 30 keer verhoogd in vergelijking met patiënten die deze mutatie niet hebben.

De definitieve gegevens van het Women's Health Initiative-onderzoek met oestrogeen plus progestageen op de incidentie van veneuze trombose tijdens hormoonvervangingstherapie (HRT) zijn samengevat. Het onderzoek betrof 16 608 vrouwen na de menopauze tussen 50 en 79 jaar, waargenomen tussen 1993 en 1998. voor 5 jaar. De aanwezigheid van de Leidse mutatie verhoogde het risico op trombose met oestrogeen-progestine hormoonvervangingstherapie met bijna 7 keer in vergelijking met vrouwen zonder deze mutatie.

De aanwezigheid van andere genetische mutaties (protrombine 20210A, methyleentetrahydrofolaatreductase C677T, factor XIII Val34Leu, PAI-1 4G / 5G, factor V HR2) had geen invloed op de associatie van HST en het risico op veneuze trombose. Analyse van meer dan tien onafhankelijke onderzoeken toonde aan dat bij patiënten die vóór de leeftijd van 55 een myocardiaal infarct hadden, de prevalentie van de Leidse mutatie duidelijk hoger was.

Het gemiddelde risico op een hartinfarct neemt met 1,5 maal toe. Bovendien leidt de Leiden-mutatie tot een 2,8-voudige toename van het aantal patiënten zonder ernstige coronaire stenose, die een myocardiaal infarct ontwikkelen.

Polymorfisme 20210 G-> Een protrombine

Fysiologie en genetica

Prothrombine (coagulatiefactor II of F2) is een van de belangrijkste componenten van het bloedstollingssysteem. Tijdens de enzymatische splitsing van protrombine wordt trombine gevormd. Deze reactie is het eerste stadium van de vorming van bloedstolsels.

De mutatie van het protrombinegen G20210A wordt gekenmerkt door de vervanging van het guanine-nucleotide (G) door het adenine-nucleotide (A) op positie 20210. Door de verhoogde expressie van het mutant-gen kan het niveau van protrombine 1,5-2 maal hoger zijn dan normaal. Mutatie wordt overgeërfd op een autosomaal dominante manier. Dit betekent dat trombofilie zelfs voorkomt in een heterozygote drager van een veranderd gen (G / A).

Trombo-embolische aandoeningen (TE) worden veroorzaakt door stoornissen in het bloedstollingssysteem. Deze aandoeningen leiden tot hart- en vaatziekten. Het G / A-genotype is een indicator voor het risico op trombose en hartinfarct. Wanneer trombose optreedt, wordt de mutatie 20210A vaak gevonden in combinatie met de Leidse mutatie.

De genotype G / A-positie 20210 van het protrombinegen is een risicofactor voor dezelfde complicaties die geassocieerd zijn met de Leiden-mutatie.
Heterozygote dragers van het gen zijn 2-3% van de vertegenwoordigers van de Europese race.

Het risico op het ontwikkelen van DVT in dragers van het mutante allel (A) van het F2-gen is 2,8 keer verhoogd. De combinatie van protrombinemutatie met de Leidse mutatie verhoogt de risico's verder.

Volgens aanbevelingen voor verloskundigen en gynaecologen (Verenigd Koninkrijk, 2000) is de klinisch-genetische analyse van FV en protrombine 20210 geschikt vanwege de verschillende risico's van homozygoten en heterozygoten.

Er is een zeer hoog, hoog en gemiddeld risico op veneuze trombose bij zwangere vrouwen:

- Een hoge mate van risico bij vrouwen met een individuele en familiegeschiedenis van trombose en homozygoot voor de Leiden-mutatie, de G20210A-mutatie van protrombine, of een combinatie van deze mutaties. Zulke patiënten krijgen anticoagulatietherapie met heparines met laag moleculair gewicht van het begin tot het midden van het tweede trimester.

- Gemiddeld risico bij vrouwen met een familiegeschiedenis van trombose en heterozygoot voor Leiden-mutatie of mutatie G20210 A. In dit geval is anticoagulatietherapie niet geïndiceerd.

Indicaties voor analyse

• Myocardinfarct,
• verhoogd bloed protrombin niveau,
• geschiedenis van trombo-embolische aandoeningen,
• ouderdom van de patiënt
• miskraam,
• placenta insufficiëntie,
• foetale dood van de foetus,
• toxemia,
• vertraagde foetale ontwikkeling,
• placenta abruptie,
• aan patiënten die zich voorbereiden op grote buikoperaties (uterusmyoma, keizersnede, cysten in de ovaria, enz.), roken.

Klinische gegevens

Een onderzoek bij 500 patiënten met een hartinfarct en 500 gezonde donoren vertoonde een meer dan vijfvoudige toename in het risico op een hartinfarct bij patiënten met genotype 20210A jonger dan 51 jaar. Genetische analyse van de groep patiënten met het eerste hartinfarct (leeftijd 18-44 jaar) toonde aan dat variant 20210A viermaal vaker voorkomt in vergelijking met de gezonde groep, wat overeenkomt met een toename van het risico op een hartaanval 4 keer.

De kans op een hartaanval was bijzonder hoog met andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Roken met een 20210A-genotype verhoogt bijvoorbeeld het risico op een hartinfarct met meer dan 40 keer. Mutatie 20210A is een significante risicofactor voor een vroeg hartinfarct.

In een onderzoek van patiënten met een familiegeschiedenis van veneuze trombose en een controlegroep van gezonde donoren, werd gevonden dat mutatie 20210A leidt tot een drievoudige toename van het risico op veneuze trombose. Het risico op trombose is verhoogd voor alle leeftijden en voor beide geslachten. Deze studie bevestigde ook de directe link tussen de aanwezigheid van de 20210A-mutatie en het verhoogde niveau van protrombine in het bloed.

In therapeutische ziekenhuizen waar patiënten met hart- en vaatziekten de overhand hebben, vindt FC in de vorm van longembolie in 15-30% van de gevallen plaats. In veel gevallen is TE de directe doodsoorzaak, vooral bij postoperatieve patiënten en kankerpatiënten.

Er is vastgesteld dat van kankerpatiënten in de aanwezigheid van FC het sterftecijfer verschillende keren toeneemt, terwijl het aantal FC de gemiddelde waarden overschrijdt. De redenen voor de groei van TE bij kankerpatiënten zouden misschien moeten worden gezocht in de uitgevoerde therapie, wat niet overeenkomt met de genetische aanleg van de patiënt. Dit geldt niet alleen voor kankerpatiënten. Volgens autopsierapporten vertoont 60% van de patiënten die in algemene ziekenhuizen zijn overleden tekenen van trombo-embolische aandoeningen.

Kennis van de genotypische kenmerken van de patiënt zal het niet alleen mogelijk maken om het risico van de ontwikkeling van levensbedreigende aandoeningen te beoordelen, maar ook om de methoden voor hun preventie en behandeling correct te bepalen, evenals de mogelijkheid om bepaalde geneesmiddelen te gebruiken.

Thermolabiele variant A222V (677 C-> T) methyleentetrahydrofolaatreductase

Fysiologie en genetica

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) speelt een sleutelrol in het foliumzuurmetabolisme. Het enzym katalyseert de reductie van 5,10-methyleentetrahydrofolaat tot 5-methyltetrahydrofolaat.

Dit laatste is de actieve vorm van foliumzuur die nodig is voor de vorming van methionine uit homocysteïne en vervolgens - S-adenosylmethionine, dat een sleutelrol speelt in het proces van DNA-methylatie. MTHFR-deficiëntie draagt ​​niet alleen bij aan teratogene (beschadiging van de foetus), maar ook aan mutagene (schadelijke DNA) actie.

Wanneer dit gebeurt, inactivatie van veel cellulaire genen, inclusief oncogenen. Dit is een van de redenen waarom oncologen geïnteresseerd zijn in de genetische varianten van MTHFR. Aminozuurhomocysteïne is een tussenproduct van methioninesynthese. Overtredingen van het MTHFR-enzym leiden tot overmatige accumulatie van homocysteïne in het bloedplasma - hyperhomocysteïnemie.

Het MTHFR-gen bevindt zich op chromosoom 1p36.3. Er zijn ongeveer twee dozijn mutaties van dit gen die de functie van het enzym schenden. De meest bestudeerde mutatie is de variant waarin het cytosine (C) -nucleotide op positie 677 wordt vervangen door thymidine (T), wat leidt tot de vervanging van de alanine-aminozuurresidu door de valinerest (positie 222) in de folaatbindingsplaats.

Een dergelijk MTHR-polymorfisme wordt de C677T-mutatie genoemd. Bij individuen die homozygoot zijn voor deze mutatie (T / T-genotype), wordt de thermolabiliteit van MTHFR en een afname van enzymactiviteit tot ongeveer 35% van de gemiddelde waarde genoteerd. Over het algemeen wordt in de wereldbevolking de mutatie 677T van het MTHFR-gen veel verspreid onder vertegenwoordigers van het Europese (Kaukasische) ras.

De frequenties van de twee belangrijkste mutaties (C677T en A1298C) onder vertegenwoordigers van de Amerikaanse bevolking werden bestudeerd. De aanwezigheid van T / T-homozygoten bij 10-16% van de Europeanen en 10% van de personen van Spaanse oorsprong werd getoond, terwijl heterozygote dragers van dit gen respectievelijk 56 en 52% van de onderzochte individuen waren, d.w.z. de aanwezigheid van variant 677T (genotypen C / T of T / T) werd waargenomen in 62-72% van de gevallen.

Vergelijkbare resultaten werden verkregen voor Europese populatiesamples. C677T-polymorfisme is geassocieerd met ten minste vier groepen multifactoriële ziekten: hart- en vaatziekten, foetale ontwikkelingsstoornissen, colorectaal adenoom en borst- en eierstokkanker.

Indicaties voor analyse

• Verhoogde bloedhomocysteïne (hyperhomocysteïnemie),
• hart- en vaatziekten (in het bijzonder ischemische hartziekte (IHD) en myocardiaal infarct),
• atherosclerose,
• atherothrombose
• Antifosfolipidensyndroom
• Kankerchemotherapie voor of tijdens de zwangerschap
• Familiale aanleg voor zwangerschapscomplicaties die leiden tot congenitale misvormingen van de foetus: defecten van het zenuwstelsel van de foetus, anencefalie, vervorming van het gezichtskelet (gespleten gehemelte, gespleten lip), prenatale dood van de foetus
• Intestinale polypose, colorectaal adenoom met alcohol, rectale kanker
• Gezinspredictie voor kanker, de aanwezigheid van BRCA-genmutaties
• Cervicale dysplasie, vooral in combinatie met papillovirusinfecties.

Klinische gegevens

Defecten in dit gen leiden vaak tot verschillende ziekten met een breed scala van klinische symptomen: mentale en fysieke ontwikkelingsachterstand, prenatale sterfte of foetale afwijking, cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, diabetes, kanker en andere.

Dragers van heterozygote C / T tijdens de zwangerschap hebben een tekort aan foliumzuur, wat kan leiden tot defecten in de ontwikkeling van de neurale buis in de foetus. Roken verbetert het effect van mutatie. Bij dragers van twee T / T-allelen (homozygote toestand) is het risico op bijwerkingen bijzonder hoog bij het gebruik van geneesmiddelen die worden gebruikt bij chemotherapie bij kanker.

Hyperhomocysteïnemie (GG) is een onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose en atherotrombose (onafhankelijk van hyperlipidemie, hypertensie, diabetes, enz.). Vastgesteld werd dat 10% van het risico op coronaire atherosclerose te wijten is aan een verhoging van het niveau van homocysteïne in het bloedplasma. In de studie van de groep patiënten met hypertensie en de groep gezonde donoren, werd de homozygote vorm 677T aangetroffen bij 73% van de patiënten met hypertensie en slechts bij 10% van de gezonde donoren.

De aanwezigheid van de homozygote vorm van 677T leidt tot een bijna 10-voudige toename van het risico op HG. Patiënten met GG hadden ook een lagere concentratie foliumzuur en vitamine B12, consumeerden meer koffie en rookten vaker dan gezonde donoren. Normaal gesproken is het niveau van homocysteïne 5-15 μmol / l, een matig verhoogd niveau van 15-30 μmol / l.

Bij ernstig HG is een 40-voudige toename van het homocysteïnegehalte mogelijk. Onderzoekers schrijven de oorzaak toe van het ontstaan ​​van ernstige GG en andere mutaties en factoren - een homozygote mutatie van het Cb S-gen, I278T en G307S worden als de meest voorkomende beschouwd, hoewel de frequentie van hun manifestatie sterk varieert in verschillende landen, het T / T-genotype MTHFR en methioninesynthetase-tekort en verminderde methionine synthetase-activiteit als gevolg van genetische aandoeningen van vitamine B12-metabolisme.

GG-correctie kan worden uitgevoerd door cofactoren in te voeren die nodig zijn voor het metabolisme van homocysteïne (foliumzuur, vitamine B12, B1 en B6 (met name de therapie van HG met vitamines).In T / T-dragers van het MTHFR-genotype met optimale folaatconsumptie, wordt het niveau van homocysteïne matig verhoogd (tot 50%).

Hoewel bekend is dat bij ernstige HG, een combinatie van 2,5 mg foliumzuur, 25 mg vitamine B6 en 250 μg vitamine B12 per dag de progressie van atherosclerose vermindert (plaque in de halsslagader werd gemeten), is het nog steeds nodig om te bevestigen of homocysteïne-verlagende therapie significante vasculaire aandoeningen waarschuwt. complicaties bij patiënten met matige HG.

Het belang van het probleem met GG wordt aangegeven door het feit dat het Amerikaanse ministerie van volksgezondheid in 1992 heeft aanbevolen dat vrouwen die zwanger kunnen worden, 400 microgram foliumzuur per dag nemen.

De Food and Drug Administration in de Verenigde Staten vereist dat graan wordt verrijkt met foliumzuur in concentraties die een extra 100 microgram per dag kunnen geven. De dagelijkse dosis foliumzuur, die nodig is voor het maximaliseren van het niveau van homocysteïne, is echter 400 microgram, dat wil zeggen dat hogere doses foliumzuursupplementen in voedsel gerechtvaardigd kunnen zijn.

De pathogenese van congenitale neurale buisdefecten omvat in het bijzonder genetische en voedingsfactoren. In een onderzoek onder 40 kinderen in Zuid-Italië met een aangeboren neuraalbuisdefect en gezonde donoren, werd aangetoond dat het 677C-genotype in de homozygote toestand (C / C) leidt tot een tweevoudige toename van het risico op het ontwikkelen van defecten, terwijl de mutante T / T-homozygoot overeenkomt met een bijna tienvoudige risicoreductie.

In een studie van een steekproef van de Ierse bevolking (395 patiënten en 848 gezonde mensen) werd vastgesteld dat de incidentie van variant T verhoogd is bij patiënten met een aangeboren neuraal buisdefect. Het is moeilijk om te zeggen of deze tegengestelde onderzoeksresultaten gerelateerd zijn aan veranderingen in de populatie of dat andere risicofactoren niet in aanmerking worden genomen. Daarom is het nog niet mogelijk om te bepalen of de T-variant een beschermende of, omgekeerd, pathogene factor is voor deze ziekte.

De toename van de frequentie van het genotype 677T werd niet alleen opgemerkt bij late toxicose (pre-eclampsie), maar ook bij andere complicaties van de zwangerschap (placenta-abruptie, foetale groeivertraging, prenatale sterfte van de foetus). De combinatie van de 677T-mutatie met andere risicofactoren leidt tot een verhoogde kans op een vroege miskraam.

Bij het bestuderen van de relatie tussen de 677T-mutatie en hart- en vaatziekten, werd vastgesteld dat de 677T-homozygote mutatie vaker voorkomt bij patiënten met hart- en vaatziekten dan bij gezonde donoren. Bij jonge patiënten met ischemie van de slagaders komt de T / T-homozygoot 1,2 keer vaker voor.

Statistische analyse van 40 onafhankelijke onderzoeken (meta-analyse) van patiënten met coronaire hartziekte, samenvattende de gegevens van 11.162 patiënten en 12.758 gezonde donoren, toonde een toename in het risico van IHD 1.16 keer ontwikkelen in de aanwezigheid van T / T homozygoten. Laag risico geassocieerd met heterogeniteit van de geanalyseerde monsters van de populatie.

In de studie van homogene monsters van de populatie (individuele studies, in plaats van een meta-analyse), is de risicobeoordeling veel hoger. Aldus kwam het verschil in de frequenties van T / T-homozygoten bij patiënten en bij gezonde donoren overeen met een drievoudige toename van het risico op cardiovasculaire ziekten op een vroege leeftijd. De aanwezigheid van de 677T-mutatie in het MTHFR-gen bij patiënten met het antifosfolipide-syndroom correleert met het recidiverende verloop van trombose.

Een welomlijnde, zij het complexe, relatie tussen de MTHFR-varianten en de ontwikkeling van precancereuze en kankerachtige aandoeningen in de colorectale regio werd onthuld. Een studie werd uitgevoerd bij een significante groep patiënten met colon polyposis. De foliumzuurniveaus in erytrocyten werden bepaald samen met de C / T-schatting van het MHFR-genotype. Eerder verkregen resultaten toonden een verband tussen lage folaatniveaus en het risico op adenomatose.

Multivariate analyse liet zien dat roken, folaatstatus en het MTHFR-genotype essentiële componenten zijn van een hoog risico op adenomatose. Dit risico was zeer hoog bij personen met lage folaatspiegels en drager van het 677T-allel in homozygote of heterozygote vorm. Deze gegevens hebben een sterke interactie aangetoond van voedings- en genfactoren in de ontwikkeling van precancereuze aandoeningen.

Vergelijkbare veronderstellingen werden gemaakt door wetenschappers die een groot aantal patiënten met darmkanker onderzochten en een significante relatie vertoonden tussen het risico op het ontwikkelen van kanker, de leeftijd van de patiënten, aan leeftijd gerelateerde folaatdeficiëntie en het T / T-genotype MTHFR.

Een studie van 379 patiënten met colorectaal adenoom en 726 gezonde donoren toonde aan dat mannelijke dragers van het T / T-genotype die veel alcohol consumeren een 3,5 maal hoger risico hadden om adenoom te ontwikkelen. Sommige onderzoekers zijn echter van mening dat zonder gebruik van alcohol als een van de risicofactoren, de 677T-mutatie een beschermende factor is.

Zo heeft een onderzoek bij patiënten met proximale dikkedarmkanker aangetoond dat de aanwezigheid van T / T-homozygoten bij een patiënt leidt tot een 2,8-voudige afname van het risico op het ontwikkelen van colorectale kanker. Deze bevindingen vereisen testen voor andere populaties.

Hoogstwaarschijnlijk kan de significantie van de MTHFR met lage activiteit als verergerend worden beschouwd tegen de achtergrond van de andere vermelde risicofactoren, aangezien dit gendefect de stabiliteit van het genoom door DNA-hypomethylatie kan verminderen. C677T-polymorfisme beïnvloedt de effectiviteit van kankerchemotherapie. Fluorouracil wordt veel gebruikt voor chemotherapie voor colorectale kanker.

De waarschijnlijkheid van positieve dynamica in reactie op chemotherapie van colorectaal adenocarcinoom in de aanwezigheid van een patiënt 677T genotype nam bijna driemaal toe. De resultaten suggereren dat genotypering voor C677T-polymorfisme de ontwikkeling van effectievere chemotherapiecursussen mogelijk zal maken.

Een studie van kleine monsters (tot 50) van borstkankerpatiënten toonde echter aan dat met de aanwezigheid van T / T-homozygoten het risico op bijwerkingen van het gebruik van methotrexaat (een antimetaboliet, dat wordt geassocieerd met remming van de activiteit van het MTHFR-enzym) tientallen keren toeneemt.

Er zijn weinig studies van het MTHFR-genotype bij oncologische ziekten. Het C677T-polymorfisme van het MTHFR-gen werd bestudeerd in een grote groep joodse vrouwen die leden aan borst- en eierstokkanker, waaronder de erfelijke vormen die geassocieerd waren met BRCA-mutaties. Met een dergelijke ongunstige genetische achtergrond bleek de aanwezigheid van een T / T-genotype bij patiënten een belangrijke factor te zijn bij het belasten van de ziekte.

De frequentie van het T / T-genotype was 2 keer hoger (33% vs. 17%, P = 0,0026) bij vrouwen met bilaterale borstkanker en eierstokkanker, vergeleken met de hoofdgroep van patiënten. Vrouwen met een heterozygoot C / T-genotype hadden een dubbel kankerrisico en bij patiënten met het homozygote T / T-genotype was het risico verdrievoudigd in vergelijking met de controlegroep.

Tegelijkertijd verhoogde de verminderde inname van folaat in het dieet het genetische risico tot vijfmaal in vergelijking met de controle. De auteurs bevestigden ook het feit dat HPV-infectie (papillomavirus) bij patiënten een belangrijke risicofactor is voor de ontwikkeling van cervicale dysplasie. Tegelijkertijd wordt het bijzondere belang van de combinatie van HPV-infectie met de T / T-variant van MTHFR benadrukt.

Arg353Gln (10976 G-> A) coagulatiefactor VII (F7) polymorfisme

Fysiologie en genetica

In de actieve toestand interageert factor VII met factor III, wat leidt tot de activering van factoren IX en X van het bloedcoagulatiesysteem, dat wil zeggen, coagulatiefactor VII is betrokken bij de vorming van een bloedstolsel.

De 353Gln (10976A) -variant leidt tot een afname van de productiviteit (expressie) van het factor VII-gen en is een beschermende factor in de ontwikkeling van trombose en myocardiaal infarct. De prevalentie van deze variant in Europese populaties is 10-20%.

Indicaties voor analyse

• Het risico op een hartinfarct en fatale afloop bij een myocardinfarct,
• het niveau van stollingsfactor VII in het bloed,
• trombo-embolische aandoeningen in de geschiedenis.

Klinische gegevens

Een hoog niveau van stollingsfactor VII in het bloed gaat gepaard met een verhoogd risico op overlijden bij een hartinfarct [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7].

De gegevens over de klinische betekenis van mutaties worden bevestigd door studies in andere Europese populaties. In het bijzonder kwam de aanwezigheid van variant 10976A overeen met een verlaagd risico op een fatale afloop bij een hartinfarct.

Een studie van patiënten met stenose van de kransslagader en hartinfarct onthulde dat de aanwezigheid van 10976A-mutatie leidt tot een afname van het niveau van factor VII in het bloed met 30% en een 2-voudige afname van het risico op een hartinfarct, zelfs in de aanwezigheid van merkbare coronaire atherosclerose.

In de groep patiënten die geen myocardiaal infarct had, was er een verhoogde incidentie van heterozygote en homozygote genotypes 10976A, respectievelijk G / A en G / G.

Polymorfisme - -455 G-> Een fibrinogeen

Fysiologie en genetica

Wanneer bloedvaten beschadigd zijn, gaat fibrinogeen over in fibrine, het belangrijkste bestanddeel van bloedstolsels (bloedstolsels). Mutatie -455A beta-fibrinogeen (FGB) gaat gepaard met verhoogde productiviteit (expressie) van het gen, wat leidt tot een verhoogd niveau van fibrinogeen in het bloed en verhoogt de kans op bloedstolsels. De prevalentie van deze variant in Europese populaties is 5-10%.

Indicaties voor analyse

• Verhoogde plasmafibrinogeenniveaus,
• verhoogde bloeddruk
• geschiedenis van trombo-embolische aandoeningen,
• belediging

Klinische gegevens

Een verhoogde neiging tot trombose kan leiden tot trombose en hart- en vaatziekten. Het niveau van fibrinogeen in het bloed wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder medicatie, roken, alcoholinname en lichaamsgewicht. De genotypen G en A komen echter overeen met een merkbaar verschil in de niveaus van bloedfibrinogeen (10-30% volgens verschillende onderzoeken).

In een studie van een groep gezonde donoren werd gevonden dat de mutatie -455A leidt tot een verhoogd fibrinogeengehalte in het bloed. In de grootschalige studie EUROSTROKE werd gevonden dat het risico op beroerte (ischemisch of hemorragisch) met een factor 2-3 toenam met een toename van het bloedfibrinogeengehalte. Het risico wordt verhoogd met verhoogde systolische druk (> 160 mmHg). Deze gegevens worden ondersteund door studies van niet-Europese populaties.

Bij verhoogde bloeddruk verhoogt de aanwezigheid van het -455A-genotype het risico op een herseninfarct.

Beroertepatiënten met het genotype -455A worden gekenmerkt door multifocale laesies: ze kunnen drie of meer lacunaire infarcten van cerebrale vaten hebben, gemiddeld neemt het risico op een beroerte 2,6 keer toe.

Bij verhoogde bloeddruk bij patiënten met mutatie neemt het risico op een multifocale beroerte meer dan 4 keer toe ([12637691], Finland).

Polymorfisme - IIeMet (66 a-g) Mutatie van methioninesynthetase-reductase

Fysiologie en genetica

Het MTRR-gen codeert voor het enzym methionine-synthase-reductase (MCP), dat betrokken is bij een groot aantal biochemische reacties geassocieerd met de overdracht van de methylgroep. Een van de functies van de MCP is de omgekeerde omzetting van homocysteïne in methionine. Vitamine B12 (cobalamine) neemt als co-factor deel aan deze reactie.

Het I22M A-> G-polymorfisme is geassocieerd met een aminozuursubstitutie in het MCP-enzymmolecuul. Als gevolg van deze vervanging neemt de functionele activiteit van het enzym af, wat leidt tot een toename van het risico op foetale ontwikkelingsstoornissen - defecten in de neurale buis. Het effect van polymorfisme wordt verergerd door vitamine B12-tekort. De combinatie van het I22M A-> G-polymorfisme van het MTRR-gen met het 677C-> T-polymorfisme in het MTHFR-gen verhoogt het risico.

I22M A-> G-polymorfisme van het MTRR-gen verbetert ook hyperhomocysteïnemie veroorzaakt door het 677C-> T-polymorfisme in het MTHFR-gen. A66G-polymorfisme (Ile22Met) in het MTRR-gen in zowel heterozygote (AG) als homozygote (GG) varianten verhoogt de concentratie van homocysteïne alleen significant wanneer het wordt gecombineerd met het MTHFR 677TT-genotype.

MTRR 66 A-G-polymorfisme verhoogt het risico op een baby met het Down-syndroom 2,57 keer. De combinatie van polymorfismen in de MTHFR- en MTRR-genen verhoogt dit risico tot 4,08%.

Polymorfisme - 675 5G / 4G Mutatie van plasminogeen activator remmer (PAI) 1

Fysiologie en genetica

Dit eiwit (ook bekend als SERPINE1 en PAI-1) is een van de hoofdcomponenten van het trombolytische plasminogeen-plasmine-systeem. PAI-1 remt weefsel- en urokinase plasminogeenactivatoren. Dienovereenkomstig speelt PAI-1 een belangrijke rol bij het bepalen van de aanleg voor hart- en vaatziekten.

De homozygote variant van 4G-polymorfisme -675 4G / 5G is een risicofactor voor de ontwikkeling van trombose en myocardiaal infarct. De prevalentie van de homozygote vorm van deze variant in de Europese populaties is 5-8%. Het PAI-1-gen verschilt van alle bekende menselijke genen in zijn maximale respons op stressvolle invloeden. De relatie van het mutante 4G-allel met een verhoogd risico op DVT is in veel onderzoeken geanalyseerd, maar de resultaten ervan zijn tegenstrijdig.

Volgens Russische onderzoekers (Sint-Petersburg) nam het risico op het ontwikkelen van hersenstrombose toe bij personen met een familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten in aanwezigheid van het 4G-allel 6 keer. De associatie van 4G-polymorfismedrager met gebruikelijke miskraam wordt getoond.

Klinische aspecten

Optie 4G leidt tot verhoogde genexpressie en dientengevolge tot een verhoogd niveau van PAI-1 in het bloed. Bijgevolg wordt het trombolytische systeem geremd en neemt het risico op bloedstolsels toe.

In een studie van grote steekproeven van de populatie (357 patiënten en 281 gezonde donoren) bleek dat de 4G / 4G-variant het risico op trombose met gemiddeld 1,7 maal verhoogt. Het verhoogde risico was veel hoger voor subgroepen van patiënten met portale veneuze trombose en interne orgaans trombose.

Er werden echter geen statistisch significante correlaties gevonden voor subgroepen van patiënten met diepe veneuze trombose, cerebrale of retinale trombose. Optie 4G is in verband gebracht met een verhoogd risico op een hartinfarct. Met de 4G-variant in PAI-1 en L33P in het ITGB3-gen, nam het gemiddelde risico op een hartinfarct met een factor 4,5 toe, bij mannen nam het risico met deze twee opties zesvoudig toe.

Een studie van 1.179 gezonde donoren en hun naaste verwanten toonde een 4G-variant geassocieerd met een familiegeschiedenis van kransslagader en / of hartaandoening. In deze studie van een grote steekproef was de gemiddelde statistische risicoverhoging in de aanwezigheid van homozygoten 1,6 keer. De 4G / 5G-polymorfismevarianten komen vooral goed overeen met de gemiddelde bloedspiegels van PAI-1 in de aanwezigheid van obesitas.

Er is gesuggereerd dat het effect van 4G eerder gerelateerd is aan centrale dan aan perifere obesitas. Omdat centrale obesitaspatiënten een bijzonder risico lopen op hart- en vaatziekten, kan het effect van polymorfisme op PAI-1-niveaus in het bloed leiden tot een extra toename van het risico.

Genetisch risico van stollingsstoornissen (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3 - 8 punten)

Detectie van polymorfismen in genen: FGB (fibrinogeen), F2 (protrombine); F5 (Leiden-factor); F7; F13A1; PAI-1 (plasminogeen-remmer-activator); ITGA2 (integrine A2); ITGB3 (integrine B3). De aanwezigheid van polymorfismen in integrinegenen leidt tot aspirineresistentie. Risicobeoordeling van trombose (risico van veneuze en arteriële trombo-embolie, hartaanval, beroerte) en placenta-insufficiëntie (miskraam) en foetale afwijking - controle van homocysteïnespiegels is noodzakelijk.

Neem contact met ons op

+7 (843) 598-04-46
+7 (987) 226-04-46