Xarelto is een direct werkend anticoagulans. Zeer selectieve directe remmer van factor Xa, met hoge biologische beschikbaarheid na toediening. Actief bestanddeel - rivaroxaban.
Het medicijn heeft een zeer hoog rendement, omdat de belangrijkste rol in de coagulatiecascade wordt gespeeld door de activering van factor X door de externe en interne stollingsroutes met de vorming van factor Xa.
Rivaroxaban wordt zeer snel geabsorbeerd. Binnen 2 tot 4 uur na inname van het geneesmiddel wordt de maximale concentratie van de werkzame stof in het bloed bereikt. Het grootste deel van de werkzame stof van het geneesmiddel, en dit is tot 95%, is gebonden aan plasma-eiwitten. Ongeveer 2/3 van de werkzame stof wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden in de feces en urine in ongeveer gelijke verhoudingen. Nog een 1/3 van het medicijn wordt door de nieren in onveranderde vorm uitgescheiden.
Xarelto heeft een dosisafhankelijk effect op de protrombinetijd en correleert nauw met de plasmaconcentraties (r = 0,98) als de Neoplastine-kit voor analyse wordt gebruikt. Ook de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en het resultaat van Heptest nemen dosisafhankelijk toe, maar deze parameters worden niet aanbevolen voor het evalueren van farmacodynamische effecten.
Indicaties voor gebruik
Wat helpt Xarelto? Volgens de instructies wordt het medicijn voorgeschreven in de volgende gevallen:
- Voor de preventie van veneuze trombo-embolie bij mensen die een grote orthopedische operatie hebben ondergaan aan de onderste ledematen.
- Voor de preventie van systemische trombo-embolie en beroerte bij mensen met atriale fibrillatie van niet-valvulaire oorsprong.
- Voor de behandeling van longembolie en diepe veneuze trombose, ter voorkoming van recidiverende longembolie en DVT.
Gebruiksaanwijzing Xarelto, dosering
10 mg tabletten worden ingenomen, ongeacht de maaltijden, en 15 en 20 mg - tijdens de maaltijd.
De standaard dosering volgens de instructies - 1 tablet Xarelto 20 mg 1 keer per dag.
In geval van een gestoorde nierfunctie is de aanbevolen dosis 15 mg 1 keer per dag.
- De maximale dagelijkse dosis is 20 mg.
Het verloop van de behandeling moet gedurende lange tijd worden uitgevoerd, totdat de voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico van mogelijke complicaties.
In het geval van het overslaan van de volgende dosis, moet u onmiddellijk een pil nemen. Neem de volgende dag het medicijn regelmatig in overeenstemming met het aanbevolen schema.
De aanbevolen startdosis bij de behandeling van acute DVT of longembolie - 15 mg / 2 maal daags gedurende de eerste 3 weken, daarna 20 mg 1 keer daags.
De maximale dagelijkse dosis is 30 mg tijdens de eerste 3 weken van de behandeling en 20 mg bij verdere behandeling.
Voor degenen die parenterale anticoagulantia gebruiken, moet Xarelto worden gestart 0-2 uur vóór de volgende geplande parenterale toediening van het geneesmiddel (bijvoorbeeld heparine met laag molecuulgewicht) of op het moment van stopzetting van de continue parenterale toediening van het geneesmiddel (bijvoorbeeld intraveneuze toediening van niet-gefractioneerde heparine).
Bijwerkingen
De instructie waarschuwt voor de mogelijkheid van de ontwikkeling van de volgende bijwerkingen bij het voorschrijven van Xarelto:
- Gezien het werkingsmechanisme kan het gebruik van het geneesmiddel gepaard gaan met een verhoogd risico van latente of zichtbare bloeding van organen en weefsels, wat kan leiden tot posthememorrhagische anemie.
Vaak zijn er: bloedarmoede, tachycardie, bloeding in het oog gastro-intestinale bloeding (inclusief bloedend tandvlees en rectale bloedingen), pijn in het maagdarmkanaal, dyspepsie, misselijkheid, constipatie, diarree, braken, koorts, perifeer oedeem, verslechtering van het algemene welzijn ( inclusief zwakte, asthenie), bloedingen na de ingreep (waaronder postoperatieve anemie en bloed uit de wond), overmatig hematoom met blauwe plekken, verhoogde transaminase-activiteit, pijn in de ledematen, duizeligheid, hoofdpijn, kortdurende syncope, bloeding uit het urogenitale kanaal (inclusief hematurie en menorragie), epistaxis, jeuk (inclusief zeldzame gevallen van gegeneraliseerde jeuk), huiduitslag, ecchymose, hypotensie, hematoom.
Contra
Het is gecontra-indiceerd om Xarelto voor te schrijven in de volgende gevallen:
- overgevoeligheid voor rivaroxaban of enig bestanddeel van het geneesmiddel;
- klinisch significante actieve bloeding (bijvoorbeeld intracranieel, gastro-intestinaal);
- leverziekte vergezeld door coagulopathie, die het klinisch relevante risico op bloeding verhoogt;
- draagtijd.
overdosis
Zeldzame gevallen van overdosering zijn gemeld bij inname tot 600 mg zonder bloeding of andere bijwerkingen. Vanwege beperkte absorptie wordt een verzadigingseffect verwacht zonder dat het gemiddelde rivaroxaban-plasmaniveau bij hypertherapeutische doses van 50 mg of hoger verder wordt verhoogd.
Het specifieke antidotum is onbekend. In geval van overdosering kan actieve kool worden gebruikt om de absorptie te verminderen. Gezien de intense binding aan plasmaproteïnen, wordt niet verwacht dat rivaroxaban wordt geëlimineerd tijdens dialyse.
wisselwerking
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van het geneesmiddel met dronedarone vanwege de beperkte klinische gegevens over het gezamenlijke gebruik.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik met andere anticoagulantia.
Speciale instructies
Het wordt niet aanbevolen om Xarelto te gebruiken met gelijktijdige systemische therapie met antischimmelmiddelen van de azoles-groep (bijvoorbeeld ketoconazol) of HIV-proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir). Deze geneesmiddelen kunnen de concentratie van rivaroxaban in het bloedplasma verhogen tot klinisch significante waarden (een gemiddelde van 2,6 keer), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Voorzichtigheid is geboden bij ziekten en aandoeningen die gepaard gaan met een verhoogd risico op bloedingen.
Tijdens de therapie zijn flauwvallen en duizeligheid mogelijk, daarom wordt autorijden of andere mechanismen die aandacht behoeven afgeraden.
Analogs Xarelto, prijs in de apotheek
Indien nodig kan Xarelto worden vervangen door een analoog voor de werkzame stof - dit zijn geneesmiddelen:
Gelijkaardig in actie:
Bij het kiezen van analogen is het belangrijk om te begrijpen dat de instructies voor het gebruik van Xarelto, de prijs en beoordelingen van geneesmiddelen met soortgelijke actie niet van toepassing zijn. Het is belangrijk om een arts te raadplegen en geen onafhankelijke vervanging van het medicijn te maken.
De prijs in Russische apotheken: tabletten Xarelto 20 mg 14 st. - van 1490 tot 1573 roebel, 15 mg 14 stuks. - van 1479 tot 1580 roebel, volgens 593 apotheken.
Verkocht op recept. Tabletten moeten uit de buurt van kinderen worden bewaard bij een temperatuur niet hoger dan 30 graden. De houdbaarheid is 3 jaar vanaf de productiedatum die op de verpakking staat vermeld. Gebruik het medicijn niet na de vervaldatum.
Wat zeggen de beoordelingen?
De meeste beoordelingen van artsen over Xarelto bevatten discussies over het risico van actieve of latente bloedingen die elk weefsel of orgaan beïnvloeden, wat vaak leidt tot posthememorrhagische anemie. In dit geval bevatten beoordelingen van patiënten die het medicijn namen informatie over de frequente hemorragische complicaties in de vorm van: zwakte, duizeligheid, bleekheid, kortademigheid, zwelling enzovoort.
Xarelto - instructie, toepassing, indicaties, contra-indicaties, werking, bijwerkingen, analogen, dosering, samenstelling
Xarelto is een medicijn uit de groep van direct werkende anticoagulantia.
• Wat zijn de samenstelling en vorm van vrijgave van het medicijn Xarelto?
Het medicijn is verkrijgbaar in roze gekleurde tabletten, een rondvormig medicijn, een gravure - een driehoek met het cijfer "10" wordt aangebracht op het oppervlak van de tabletvorm en aan de andere kant wordt een gemerkt zogenaamd Bayer-kruis gevisualiseerd. De werkzame stof is rivaroxaban in een dosis van 10 milligram.
Hulpstoffen Xarelto: microkristallijne cellulose, magnesiumstearaat, croscarmellosenatrium, daarnaast hypromellose 5cP, lactosemonohydraat en natriumlaurylsulfaat. De samenstelling van de schaal is als volgt: rode ijzeroxide-kleurstof, hypromellose 15 cP, titaandioxide, macrogol 3350.
Het medicijn wordt geproduceerd in blisters van vijf en tien stuks, die in kartonnen dozen worden geplaatst. Geneesmiddelen op recept worden vrijgegeven. De houdbaarheidsdatum is drie jaar vanaf de datum van de farmaceutische kwestie. Het medicijn wordt aanbevolen om opslag op een ontoegankelijke plaats voor kinderen te reinigen.
• Wat is het effect van Xarelto-tabletten?
Het geneesmiddel Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban, een directe remmer van de zogenaamde factor Xa, indien oraal ingenomen, het heeft een hoge biologische beschikbaarheid, heeft een dosisafhankelijk effect op de protrombinetijd.
De meeste rivaroxaban bindt zich aan eiwitten, voornamelijk albumine. Ongeveer tweederde van het medicijn wordt oraal gemetaboliseerd en vervolgens uitgescheiden in de urine en via de darmen. Gemetaboliseerd door isoenzymen. De halfwaardetijd duurt van vijf tot negen uur.
• Wat zijn de indicaties voor Xarelto?
De remedie Xarelto is geïndiceerd voor gebruik als een profylaxe voor veneuze trombo-embolie bij patiënten die zogenaamde orthopedische operaties ondergaan aan de onderste ledematen.
• Wat zijn de contra-indicaties voor Xarelto?
Betekent dat Xarelto-gebruiksinstructies het gebruik in de volgende situaties verbieden:
• In geval van overgevoeligheid voor de geneesmiddelen;
• In de aanwezigheid van significante bloedingen: intracranieel, gastro-intestinaal;
• Bij pathologische aandoeningen die bloedingen kunnen veroorzaken, inclusief na een maagzweer, maligne neoplasmata die het risico lopen te bloeden, met recente hersenletsel, intracraniële bloedingen, oesofageale varices, enzovoort;
• Tijdens zwangerschap;
• Bij gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia, zoals ongefractioneerde of laagmoleculaire heparine, warfarine, enzovoort;
• Bij het geven van borstvoeding;
• Bij een leverziekte met coagulopathie, die het risico van bloeding oplevert;
• Tot 18 jaar;
• Met erfelijke lactose-intolerantie.
Met voorzichtigheid, Xarelto wordt gebruikt voor aangeboren bloedingen, ernstige hypertensie, vasculaire retinopathie, maagzweer, intracraniële bloeding, nierfalen, de behandeling van de patiënt met antischimmelmiddelen van de azoolgroep enzovoort.
• Wat zijn de dosering en dosering van Xarelto?
Medicatie Xarelto wordt van binnen gebruikt, als de patiënt niet in staat is om de medicatie volledig te gebruiken, dan wordt de tablet geplet en gemengd met vloeibaar voedsel of met gewoon water, onmiddellijk voor gebruik. Meestal voorgeschreven 10 mg eenmaal daags. De duur van de behandeling wordt bepaald door chirurgie, bijvoorbeeld na een operatie aan de heupgewrichtstherapie die 5 weken duurt en aan het kniegewricht - 14 dagen.
• Overdosis van Xarelto
Bij een overdosis Xarelto wordt de patiënt de maag gewassen, geactiveerde houtskool wordt voorgeschreven. Voer indien nodig een symptomatische behandeling uit.
• Wat zijn de bijwerkingen van Xarelto?
Bereiding Ksarelto veroorzaakt bijwerkingen: anemie lagedrukzone, trombocytopenie, een hematoom kan worden gevormd, gekenmerkt door tachycardie, joins oog bloeding, gekenmerkt bloeden tandvlees, bloeden uit het maagdarmkanaal, buikpijn, diarree of constipatie, daarnaast, droge mond, niet geëlimineerd misselijkheid en braken, evenals verminderde leverfunctie.
Van de laboratoriumindicatoren zijn de volgende veranderingen ook mogelijk: ik zal ze opnoemen: een toename van transaminasen, bilirubine-concentratie, ALP-activiteit, lipase en amylase, evenals een toename van geconjugeerd bilirubine. Bij het optreden van bijwerkingen is het noodzakelijk om de arts te zijner tijd te raadplegen.
Andere negatieve veranderingen: duizeligheid, intermitterende syncope, gekenmerkt door hoofdpijn, mogelijk intracraniële bloeding, bloeding van de voortplantingsorganen ontwikkelt nierfalen, epistaxis, is het mogelijk hemoptysis, allergische reacties, pijn in de ledematen, gegeneraliseerde pruritus, huiduitslag, onderhuidse bloedingen, hemartrose, daarnaast koorts, malaise, perifeer oedeem en verslechtering van de gezondheid.
Antitrombotische geneesmiddelen worden aanbevolen om met voorzichtigheid te worden gebruikt bij personen die vatbaar zijn voor bloeding. Met een onverklaarbare verlaging van het hemoglobine of de bloeddruk, moet u op zoek naar een bron van bloedingen.
• Hoe Xarelto te vervangen, welke analogen gebruikt u?
Het geneesmiddel Rivaroxaban behoort tot de analogen.
Het medicijn moet strikt worden gebruikt zoals voorgeschreven door een gekwalificeerde professional, het mag niet naar eigen goeddunken worden gebruikt.
Ksarelto
De inhoud
Farmacologische eigenschappen van het medicijn Xarelto
Farmacodynamiek. Rivaroxaban is een zeer selectieve directe remmer van factor Xa, die bij orale toediening voldoende biologische beschikbaarheid heeft.
Activering van factor X met de vorming van factor Xa (Fxa) via zijn eigen en externe paden speelt een centrale rol in de coagulatiecascade.
Farmacodynamische effecten. Rivaroxaban heeft een dosisafhankelijk effect op de protrombinetijd en hangt nauw samen met de plasmaconcentraties (r = 0,98) als de Neoplastine-kit voor analyse wordt gebruikt. Bij gebruik van andere reagentia zullen de resultaten verschillen. Instrumentwaarden moeten in seconden worden gemeten, omdat de INR (international normalized ratio) alleen voor coumarines is gekalibreerd en gevalideerd en niet voor andere anticoagulantia kan worden gebruikt. Bij patiënten die uitgebreide orthopedische interventies ondergaan, varieert 5/95 percentiel voor protrombine (Neoplastine) 2-4 uur na inname van de tablet (dat wil zeggen, terwijl een maximaal effect wordt bereikt) van 13 tot 25 seconden.
Rivaroxaban verhoogt ook dosisafhankelijk de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en het resultaat van Heptest, maar deze parameters worden niet aanbevolen voor het evalueren van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban. Rivaroxaban beïnvloedt de activiteit van anti-factor Xa, hoewel er geen normen voor kalibratie zijn.
Tijdens de behandeling met rivaroxaban is monitoring van bloedstollingsparameters niet nodig.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen bij patiënten die uitgebreide orthopedische interventies ondergaan aan de onderste ledematen.
Het klinische programma is ontworpen om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen ter voorkoming van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (ELA) bij patiënten die uitgebreide orthopedische chirurgie ondergaan aan de onderste ledematen. Het RECORD-programma, dat gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-klinische onderzoeken omvat, bestudeerde meer dan 9500 patiënten (7.050 patiënten ondergingen een heupvervanging en 2.531 patiënten ondergingen een volledige knievervanging).
Er werd een vergelijking gemaakt met rivaroxaban in een dosis van 10 mg 1 keer per dag, die patiënten niet eerder dan 6 uur na de operatie begonnen te ontvangen, met 1 maal daags 40 mg enoxaparine, welke behandeling 12 uur vóór de operatie werd gestart.
In alle drie de onderzoeken naar de 3e fase (zie tabel) verminderde rivaroxaban de frequentie van de totale index van uitgebreide VTE (alle venografisch vastgestelde of symptomatische gevallen van DVT, PE zonder fatale afloop) en veelvoorkomende CTE-symptomen (proximale DVT, PEB zonder fatale afloop geassocieerd met VTE), die werden gegeven door de primaire en grote secundaire eindpunten van efficiëntie. Bovendien was in alle drie onderzoeken de frequentie van symptomatische VTE (DVT, PE, zonder fatale afloop geassocieerd met VTE) lager in de rivaroxaban-behandelingsgroep dan in de enoxaparine-behandelingsgroep.
De frequentie van hevig bloeden, het belangrijkste eindpunt van veiligheid, was vergelijkbaar bij patiënten die rivaroxaban 10 mg en 40 mg enoxaparine kregen.
Table. De resultaten van de evaluatie van de effectiviteit en veiligheid in klinische studies van de 3e fase.
Behandeling, dosering, duur
rivaroxaban
enoxaparine
Protocol 1
4541 patiënt - complete heupprothetiek
Frequentie van grote VTE
Protocol 2
2509 patiënten - complete heupprothesen
Frequentie van grote VTE
Protocol 3
2531 patiënten - complete knieprothese
Frequentie van grote VTE
Analyse van de gecombineerde resultaten van onderzoeken uit de 3e fase bevestigden de gegevens die werden verkregen in individuele onderzoeken, die een grotere afname van de frequentie van alle VTE, grote VTE en symptomatische VTE in de 10 mg rivaroxaban-behandelingsgroep 1 keer per dag vertoonden, vergeleken met de 40 mg-behandelingsgroep van enoxaparine 1 keer per dag. dag.
Farmacokinetiek.
Absorptie en biologische beschikbaarheid. De absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban na een dosis van 10 mg is hoog - 80 - 100%.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd; De maximale concentratie wordt bereikt binnen 2-4 uur na inname van de pil.
Gebruik van rivaroxabantabletten 10 mg tijdens een maaltijd heeft geen invloed op de AUC en Cmax van rivoxaxan. Rivaroxaban kan in een dosis van 10 mg worden ingenomen, ongeacht de maaltijd.
De farmacokinetiek van rivaroxaban wordt gekenmerkt door matige variabiliteit; individuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt) is 30-40%, met uitzondering van de dag en de volgende dag na de operatie, wanneer de variabiliteit hoog is (70%).
Distribution. Bij de mens is een groot deel van rivaroxaban (92-95%) gebonden aan plasmaproteïnen, met serumalbumine als de belangrijkste bindende component. Het distributievolume - het gemiddelde is ongeveer 50 liter.
Metabolisme en uitscheiding. Rivaroxaban wordt voornamelijk uitgescheiden in de vorm van metabolieten (ongeveer 2/3 van de toegediende dosis), waarvan de helft wordt uitgescheiden door de nieren en de andere helft - met uitwerpselen. 1/3 van de toegepaste dosis wordt blootgesteld aan directe renale excretie in de urine als onveranderde werkzame stof, ongeveer hoofdzakelijk door actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd door CYP 3A4, CYP 2J2 iso-enzymen en enzymen die onafhankelijk zijn van het cytochroom P450-systeem. De belangrijkste deelnemers aan biotransformatie zijn de morfolinegroep, die oxidatieve afbraak ondergaat, en de amidegroepen, die hydrolyse ondergaan.
Volgens in-vitrogegevens is rivaroxaban een substraat voor eiwitdragers van P-gp (P-glycoproteïne) en BCR-P (dragereiwit voor borstkanker).
Onveranderd rivaroxaban is de meest significante verbinding in humaan plasma, actieve circulerende metabolieten in plasma worden niet gedetecteerd. Rivaroxaban, waarvan de systemische klaring ongeveer 10 l / uur is, kan worden toegeschreven aan geneesmiddelen met een lage klaring. Bij het verwijderen van rivaroxaban uit bloedplasma is de uiteindelijke halfwaardetijd 5-9 uur bij jonge patiënten en 11-13 uur bij oudere patiënten.
Geslacht / gevorderde leeftijd (ouder dan 65). Oudere patiënten hebben hogere plasmaconcentraties van rivaroxaban dan jongere patiënten, met een gemiddelde AUC van ongeveer 1,5 maal de overeenkomstige waarden bij jongere patiënten, voornamelijk als gevolg van een afname van de algehele en renale klaring.
Bij mannen en vrouwen werden geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek waargenomen.
Een te klein of groot lichaamsgewicht (≤50 kg en 120 kg) heeft slechts een geringe invloed op de plasmaconcentraties van rivaroxaban (verschil is ≤ 25%).
De leeftijd van kinderen. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor deze leeftijdscategorie.
Interetnische functies. Klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek bij patiënten met Caucasoid, Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Aziatische etniciteit werden niet waargenomen.
Patiënten met leverfalen
Het effect van een abnormale leverfunctie op de farmacokinetiek van rivaroxaban werd bestudeerd bij personen die volgens de Child-Pugh-classificatie waren ingedeeld volgens een standaardprocedure voor klinische ontwikkeling. Het primaire doel van de Child-Pugh-classificatie is om de prognose van chronische leverziekte, voornamelijk cirrose, te evalueren. Bij patiënten aan wie anticoagulantia zijn voorgeschreven, is een kritisch aspect van de gestoorde leverfunctie een verminderde synthese van normale bloedstollingsfactoren in de lever. Aangezien dit aspect valt onder slechts één van de 5 klinische / biochemische definities die zijn opgenomen in het Child-Pugh-classificatiesysteem, is het mogelijk dat het risico op bloedingen bij patiënten niet duidelijk overeenkomt met dit classificatieschema. Daarom moet de beslissing om patiënten met anticoagulantia te behandelen worden genomen, ongeacht de Child-Pugh-classificatie.
Rivaroxaban is gecontraïndiceerd bij patiënten met een leveraandoening vergezeld van coagulopathie, wat de oorzaak is van een klinisch relevant risico op bloedingen.
Bij patiënten met cirrose van de lever met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A), verschilde de farmacokinetiek van rivaroxaban slechts in geringe mate van de overeenkomstige (1,2 maal toename in AIV van rivaroxaban met 1,2 maal) in de controlegroep van gezonde vrijwilligers.
Bij patiënten met cirrose van de lever met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B) was de gemiddelde AUC van rivaroxaban significant verhoogd (2,3 maal) vergeleken met gezonde vrijwilligers vanwege een significante afname van de klaring van de geneesmiddelstof. De AUC van ongebonden stof nam 2,6 keer toe. Er zijn geen gegevens over patiënten met ernstige leverstoornissen.
De remming van de activiteit van factor Xa was meer uitgesproken (de discrepantie was 2,6 keer) dan bij gezonde vrijwilligers. De protrombinetijd was ook (2,1 keer) hoger dan die van gezonde vrijwilligers. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban, wat resulteerde in een steilere farmacokinetische en farmacodynamische curve tussen concentratie en protrombinetijd.
Er zijn geen gegevens over patiënten met klasse C-Pughal-insufficiëntie.
Nierfalen
Er was een toename van de blootstelling aan rivaroxaban, die omgekeerd evenredig is met een afname van de nierfunctie (bepaald op basis van de creatinineklaring - CC).
Bij personen met milde (CK ≤80-50 ml / min), matige (CK ≤ 50-30 ml / min) of ernstige (CK ≤ 30-15 ml / min), renale disfunctie, rivaroxaban plasmaconcentraties (AUC) waren op 1,4; 1,5 en 1,6 keer hoger dan gezonde vrijwilligers. De overeenkomstige toename in farmacodynamisch effect was meer uitgesproken.
Bij personen met milde, matige of ernstige nierstoornissen was de algemene remming van factor Xa-activiteit 1,5; 1,9 en 2,0 keer, respectievelijk, meer vergeleken met gezonde vrijwilligers; protrombinetijd verhoogd met 1,3; 2.2 en 2.4 keer, respectievelijk. Gegevens over patiënten met CC ≤ 15 ml / min ontbreken.
Het wordt niet aanbevolen om het medicijn te gebruiken bij patiënten met CC ≤ 15 ml / min. Rivaroxaban moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstig nierfalen met CC 15-30 ml / min.
Indicaties voor gebruik van het medicijn Xarelto
Preventie van VTE bij patiënten die uitgebreide orthopedische chirurgie ondergaan aan de onderste ledematen.
Gebruik van het medicijn Xarelto
Om VTE te voorkomen bij uitgebreide orthopedische interventies, wordt het aanbevolen om 1 tablet van 10 mg 1 keer per dag in te nemen.
De duur van de behandeling wordt bepaald door het type orthopedische interventie. Na interventie voor heupprothese dient de behandeling gedurende 5 weken te worden voortgezet. Na vervanging van het kniegewricht moet het medicijn gedurende 2 weken worden voortgezet.
Methode en gebruiksfrequentie
Neem 1 tablet Xarelto 10 mg 1 keer per dag, ongeacht de maaltijd. De eerste dosis moet 6-10 uur na de operatie worden ingenomen, op voorwaarde dat de hemostase effectief is.
Als een patiënt een pil mist, neem dan onmiddellijk rivaroxaban in en ga door met de behandeling de volgende dag, 1 tablet per dag, net als voor het overslaan van de pil.
Contra-indicaties voor het gebruik van het medicijn Xarelto
- overgevoeligheid voor rivaroxaban of enig bestanddeel van het geneesmiddel;
- klinisch significante actieve bloeding (bijvoorbeeld intracranieel, gastro-intestinaal);
- leverziekte vergezeld door coagulopathie, die het klinisch relevante risico op bloeding verhoogt;
- draagtijd.
Bijwerkingen van Xarelto
De veiligheid van rivaroxaban 10 mg werd geëvalueerd in drie fase 3-onderzoeken met 4571 patiënten die een uitgebreide orthopedische interventie op de onderste ledematen ondergingen (volledige vervanging van de knie of het heupgewricht) en die gedurende maximaal 39 dagen werden behandeld. Bijwerkingen worden ingedeeld naar frequentie en naar organen en systemen, ze moeten worden geëvalueerd rekening houdend met de chirurgische situatie.
De classificatie op basis van de frequentie van bijwerkingen omvatte de volgende categorieën:
vaak - (≥1% -≤10%) of (≥1 / 100 - ≤1 / 10);
niet-prevalent - (≥0,1% -≤1%) of (≥1 / 1000 - ≤1 / 100);
soms - (≥0,01% -≤0,1%) of (≥1 / 10.000 - ≤1 / 1000);
zeldzaam - (≤0,01%) of (≤1 / 10 000).
Gezien het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van rivaroxaban gepaard gaan met een verhoogd risico van latente of schijnbare bloeding van elk orgaan of weefsel, wat kan leiden tot posthememorrhagische anemie. Tekenen, symptomen en ernst (inclusief de mogelijkheid van overlijden) zullen variëren afhankelijk van de locatie en de ernst of de duur van de bloeding. Het risico op bloeding kan toenemen bij bepaalde groepen patiënten, zoals patiënten met ongecontroleerde ernstige hypertensie (arteriële hypertensie) en / of bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die de hemostase beïnvloeden (zie SPECIALE INSTRUCTIES). Hemorragische complicaties kunnen zwakte, asthenie, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of oedeem van onbekende etiologie manifesteren. Daarom is het bij het beoordelen van de toestand van een patiënt die anticoagulantia krijgt, nodig om de kans op een bloeding te beoordelen.
Hieronder staan de bijwerkingen die optraden tijdens de behandelingsperiode bij patiënten en die werden geregistreerd door onderzoekers in drie onderzoeken van de 3e fase, ingedeeld naar organen en systemen (Meddra) en naar frequentie.
Van de zijkant van het bloed en het lymfestelsel: vaak (≥1% -≤10%) - bloedarmoede; Trombocythemie komt niet vaak voor (≥0,1% - <1%).
Aangezien het cardiovasculaire systeem: vaak (≥1% -≤10%) - postprocedurele hemorragieën (inclusief postoperatieve anemie en bloeding uit een wond; niet-gespreid (≥0,1% - <1%) - tachycardie, hypotensie (inclusief hypotensie tijdens procedures), bloeding (waaronder hematomen en zeldzame gevallen van bloedingen in spieren), gastro-intestinale hemorragieën (waaronder gemetemie, bloedend tandvlees, bloeding uit het rectum, hematurie, bloeding uit het genitaal kanaal, nasale bloeding).
Aan de kant van het maagdarmkanaal: vaak (≥1% -≤10%) - misselijkheid; onverdund (≥0,1% -≤1%) - constipatie, diarree, pijn in de buikholte, een gevoel van ongemak in de maag, dyspeptische symptomen, droge mond, braken.
Systemische aandoeningen en aandoeningen geassocieerd met de plaats van gebruik van het geneesmiddel: niet vaak (≥0,1% -≤1%) - gelokaliseerd of perifeer oedeem, vermoeidheid, zwakte, asthenie, koorts
Lever- en galaandoeningen: soms (≥0,01% -≤0,1%) - abnormale leverfunctie.
Immuunsysteemaandoeningen: soms (≥0,01% -≤0,1%) - allergische dermatitis.
Van de kant van het zenuwstelsel: niet-verdeeld (≥0,1% -≤1%) - duizeligheid, hoofdpijn, syncope toestanden.
Aan de kant van het bewegingsapparaat: niet-verdeeld (≥0,1% -≤1%) - pijn in de ledematen.
Aan de kant van de huid en het onderhuidse weefsel: niet-verdeeld (≥0,1% -≤1%) - jeuk (inclusief gevallen van gegeneraliseerde jeuk), uitslag op de huid, urticaria (inclusief gevallen van gegeneraliseerde urticaria).
Aan de kant van de nieren en de urinewegen: niet vaak (≥0,1% - <1%) - nierfalen (verhoging van het bloedgehalte van creatinine, ureum).
Laboratoriumgegevens: vaak (≥1% -≤10%) - verhoogde niveaus van LDH, verhoogde niveaus van AlAT en AsAT; onverdeeld (≥0,1% - <1%) - verhoogde niveaus van lipase, amylase, bloedbilirubine, alkalische fosfatase; minder vaak (≥0,01% -≤0,1%) - een verhoging van het gehalte geconjugeerd bilirubine (met een gelijktijdige toename van hepatische transaminasen of zonder).
Speciale instructies voor het gebruik van het medicijn Xarelto
Patiënten met nierfalen
Het is noodzakelijk om rivaroxaban met de nodige voorzichtigheid te gebruiken bij de behandeling van patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie (CC - 30-49 ml / min), die een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen ondergaan die leidt tot een verhoging van de concentratie van rivaroxaban in het bloedplasma.
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie kan de concentratie van rivaroxaban in het bloedplasma aanzienlijk verhoogd zijn, wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen.
Daarom moet rivaroxaban bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt, gezien de beperkte klinische gegevens over patiënten met nierinsufficiëntie (CC ≤ 30-15 ml / min). Klinische gegevens over het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CC ≤ 15 ml / min) ontbreken. Hiermee rekening houdend, wordt het gebruik van rivaroxaban bij deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of verhoogd risico op bloedingen en patiënten die gelijktijdig worden behandeld met antischimmelmiddelen van de azoolgroep of HIV-proteaseremmers moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op vroege detectie van hemorragische complicaties na het begin van de behandeling. Deze controle kan bestaan uit regelmatig lichamelijk onderzoek van de patiënt, zorgvuldige observatie van de ontlading van de drainage van een chirurgische wond en periodieke bepaling van het hemoglobineniveau.
Chirurgische ingrepen voor heupfracturen
Rivaroxaban is niet bestudeerd in klinische studies bij patiënten die een operatie hebben ondergaan voor heupfracturen.
Risico op bloeden
Antitrombotische geneesmiddelen, inclusief rivaroxaban, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, ook als er:
- aangeboren of verworven ziekten die leiden tot bloedingen;
- ongecontroleerde hypertensie (hypertensie) ernstig;
- maagzweer van het maagdarmkanaal in de acute fase;
- recent overgedragen maagzweer;
- vasculaire retinopathie;
- recente intracraniale of intracerebrale bloeding;
- intraspinale of intracerebrale vasculaire pathologie;
- recente neurochirurgie (operatie aan de hersenen en het ruggenmerg) of oogheelkundige interventie.
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van rivaroxaban aan patiënten die geneesmiddelen krijgen die de hemostase beïnvloeden, zoals NSAID's, bloedplaatjesaggregatieremmers of andere antitrombotische middelen (zie INTERACTIES).
Als een onverklaarbare afname van hemoglobine of bloeddruk noodzakelijk is om bloedingen uit te sluiten.
Spinale (epidurale / spinale) anesthesie
Bij het uitvoeren van spinale (epidurale / spinale) punctie bij patiënten die antitrombotica krijgen ter voorkoming van trombo-embolische complicaties, bestaat er een risico op epiduraal of cerebraal spinaal hematoom, wat kan leiden tot langdurige verlamming.
Het risico van deze complicaties neemt toe met het gebruik van permanente epidurale katheters of het gelijktijdig gebruik van medicijnen die de hemostase beïnvloeden. Letsel bij het uitvoeren van epidurale of spinale puncties of re-punctie kan ook het risico op complicaties verhogen.
Patiënten moeten onder toezicht staan om tekenen of symptomen van neurologische aandoeningen te identificeren (bijvoorbeeld gevoelloosheid of zwakte van de benen, stoelgang of blaasdisfunctie). Als neurologische symptomen worden gedetecteerd, moet een spoeddiagnose en geschikte therapie worden uitgevoerd.
De arts moet de potentiële voordelen en risico's van spinale interventie vergelijken bij patiënten die anticoagulantia krijgen of die zich voorbereiden op het ontvangen van anticoagulantia voor de preventie van trombose.
De epidurale katheter wordt niet eerder verwijderd dan 18 uur nadat de laatste dosis rivaroxaban is voorgeschreven.
Rivaroxaban mag niet eerder dan 6 uur na verwijdering van de epidurale katheter worden toegediend.
In het geval van een traumatische punctie, dient de aanstelling van rivaroxaban 24 uur te worden uitgesteld.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Gegevens over het gebruik van rivaroxaban bij de behandeling van vrouwen tijdens de zwangerschap zijn niet beschikbaar.
Bij experimenten met ratten en konijnen toonde rivaroxaban toxiciteit voor het maternale organisme en veranderingen in de placenta geassocieerd met de farmacologische werking van het geneesmiddel (bijvoorbeeld hemorragische complicaties zoals bloedingen). Primair teratogeen effect van het geneesmiddel werd niet gedetecteerd. Gegevens verkregen in studies uitgevoerd op proefdieren toonden aan dat rivaroxaban de placenta binnendringt. In dit opzicht is rivaroxaban gecontra-indiceerd bij vrouwen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling met rivaroxaban.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van rivaroxaban bij vrouwen tijdens de borstvoeding. Onderzoek bij ratten heeft aangetoond dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Hiermee rekening houdend, kan rivaroxaban alleen worden gebruikt na het stoppen met borstvoeding.
Klinische gegevens over het gebruik van het geneesmiddel bij kinderen ontbreken.
Het vermogen om de reactiesnelheid te beïnvloeden tijdens het rijden of werken met andere mechanismen. Meldingen over het effect van rivaroxaban op de rijvaardigheid en het gebruik van andere mechanismen ontbreken.
Geneesmiddelinteracties Xarelto
Farmacokinetische interacties
Verwijdering van rivaroxaban vindt voornamelijk plaats met behulp van metabolisme in de lever, gemedieerd door het cytochroom P450-systeem (CYP 3A4, CYP 2J2) en renale excretie van onveranderde geneesmiddelstof met deelname van de P-gp / BCRP-transportsystemen.
Remming van cytochroom isoenzymen
Rivaroxaban remt het iso-enzym CYP 3A4 en andere belangrijke isovormen van cytochromen niet.
Inductie van cytochrome isoenzymen
Rivaroxaban induceert geen CYP 3A4 iso-enzym en andere belangrijke isovormen van cytochromen.
Verbindingen die de farmacokinetiek van rivaroxaban beïnvloeden
Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en sterke remmers van het iso-enzym CYP 3A4 en P-gp kan leiden tot een afname van de renale en hepatische klaring en daarmee het systemische effect van het geneesmiddel aanzienlijk verhogen.
Het gecombineerde gebruik van rivaroxaban en het antischimmelmiddel uit de azolreeks ketoconazol (400 mg 1 keer per dag), dat een sterke remmer is van CYP 3A4 en P-gp, leidde tot een 2,6-voudige toename van het evenwichtsevenwicht rivaroxaban en een 1,7-voudige toename van de gemiddelde Cmax rivaroxaban dat gaat gepaard met een significante toename van de farmacodynamische effecten van het medicijn.
De gecombineerde toediening van rivaroxaban en de HIV-proteaseremmer ritonavir (600 mg 2 maal daags), een sterke remmer van CYP 3A4 en P-gp, resulteerde in een 2,5-voudige verhoging van de evenwichtsgemiddelde AUC van rivaroxaban en een 1,6-voudige toename in de gemiddelde Cmax van rivaroxaban, wat gepaard gaat met een significante toename van de farmacodynamische effecten van het geneesmiddel. Daarom dient rivaroxaban met voorzichtigheid te worden gebruikt bij de behandeling van patiënten die tegelijkertijd systemische azool-antischimmelmiddelen of HIV-proteaseremmers krijgen.
Claritromycine (500 mg 2 maal per dag), dat een krachtige remmer van CYP 3A4 en een middelmatige intensiteitsremmer van P-gp is, veroorzaakte een 1,5-voudige toename van de gemiddelde AUC-waarden en een 1,4-voudige toename van de Cmax van rivaroxaban. Deze toename in AUC en toename in Cmax varieert binnen het normale bereik en wordt als klinisch irrelevant beschouwd.
Erytromycine (500 mg driemaal daags), matig remmend voor het iso-enzym CYP 3A4 en P-gp, veroorzaakte een 1,3-voudige toename van de gemiddelde evenwichtswaarden van AUC en Cmax rivaroxaban. Deze toename in AUC en toename in Cmax varieert binnen het normale bereik en wordt als klinisch irrelevant beschouwd.
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en rifampicine, een krachtige inductor van CYP 3A4 en P-gp, resulteerde in een afname van ongeveer 50% van de gemiddelde AUC van rivaroxaban en een parallelle afname van de farmacodynamische effecten. Het gecombineerde gebruik van rivaroxaban en andere krachtige inductoren van CYP 3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of remedies op basis van hypericums) kan ook leiden tot een verlaging van de plasmaconcentraties van rivaroxaban. Een afname van de plasmaconcentratie van rivaroxaban wordt als klinisch niet gerelateerd beschouwd.
Farmacodynamische interacties
Na de gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis van 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis van 10 mg) werd een additief effect waargenomen met betrekking tot anti-Xa-activiteit, wat niet gepaard ging met bijkomende effecten op bloedcoagulatie (protrombinetijd (PT), APTT). Enoxaparine veranderde de farmacokinetiek van rivaroxaban niet (zie FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN).
Er was geen farmacokinetische interactie tussen rivaroxaban en clopidogrel (een oplaaddosis van 300 mg met de volgende onderhoudsdosis van 75 mg), maar er werd een relevante toename van de bloedingstijd gevonden in de patiënten-subgroep, die niet correleerde met de plaatjesaggregatie en het niveau van de P-selectine- of GPIIb / IIIa-receptor.
Na gelijktijdige toediening van rivaroxaban en 500 mg naproxen was er geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd. Bij individuen is echter een meer uitgesproken farmacodynamische respons mogelijk.
Interactie met voedsel: rivaroxaban in een dosis van 10 mg kan tijdens een maaltijd of afzonderlijk worden ingenomen.
Effect op laboratoriumtests: het effect op de stollingssnelheden in het bloed (PF, APTT, Hep-Test) is zoals verwacht met betrekking tot het werkingsmechanisme van rivaroxaban.
Overdosering van Xarelto, symptomen en behandeling
Een overdosis rivaroxaban kan leiden tot hemorragische complicaties vanwege de farmacodynamische eigenschappen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van overdosering kan actieve kool worden gebruikt om de absorptie van rivaroxaban te verminderen. Het gebruik van actieve kool in de periode tot 8 uur na een overdosis vermindert de absorptie van rivaroxaban.
Gezien de hoge binding aan plasmaproteïnen, kan worden verwacht dat rivaroxaban niet wordt uitgescheiden door dialyse.
Als een bloeding optreedt, kunnen de volgende maatregelen worden genomen om dit te voorkomen: de volgende dosis rivaroxaban uitstellen of de behandeling stoppen afhankelijk van de situatie (de halfwaardetijd van rivaroxaban is ongeveer 5-13 uur); een juiste symptomatische behandeling uitvoeren (bijvoorbeeld, mechanische compressie moet worden overwogen in geval van ernstige bloedingen, indien nodig, chirurgische interventie, herstel van water en elektrolytenbalans en hemodynamische ondersteuning, transfusie van bloed of bloedbestanddelen.
Als de hierboven genoemde maatregelen de bloeding niet wegnemen, kan een van de volgende procoagulantia worden voorgeschreven:
- concentraat van geactiveerd protrombinecomplex;
- protrombinecomplex concentraat;
- recombinante factor Vila (rf VIIa).
Tot op heden ontbreekt echter de ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen voor overdosis rivaroxaban.
Er wordt aangenomen dat protaminesulfaat en vitamine K de anticoagulantia activiteit van rivaroxaban niet zullen beïnvloeden. De wetenschappelijke reden voor de haalbaarheid of ervaring van het gebruik van systemische hemostatische geneesmiddelen (bijvoorbeeld desmopressine, aprotinine, tranexaminezuur, aminocapronzuur) om een overdosis rivaroxaban te elimineren, zijn afwezig.
Xarelto: gebruiksaanwijzing
structuur
1 tablet Xarelto filmcoating bevat:
Werkzaam bestanddeel: rivaroxaban gemicroniseerd - 10 mg
Hulpstoffen: microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, hypromellose 5cP, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat; schaal: ijzeroxide rood E172, hypromellose 15cP, macrogol 3350, titaandioxide E171.
beschrijving
Ronde roze gecoate, biconvexe tabletten omhuld met een film, met een gravure: aan de ene kant is een driehoek met de aanduiding van de dosering (10), aan de andere kant is het handelsmerk van Bayer genoteerd.
Farmacologische werking
Xarelto is een zeer selectieve directe remmer van factor Xa, die bij orale inname biologisch beschikbaar is.
Activering van factor X tot het vormen van factor Xa via interne en externe paden speelt een centrale rol in de coagulatiecascade.
Humane studies hebben de aanwezigheid van een dosisafhankelijke remming van X-factoractiviteit aangetoond. Xarelto heeft een dosisafhankelijk effect op de protrombinetijd en hangt nauw samen met de plasmaconcentraties (g = 0,98) als de Neoplastin®-kit voor analyse wordt gebruikt. Bij gebruik van andere reagentia zullen de resultaten verschillen. Instrumentwaarden moeten in seconden worden gemeten, omdat de INR (international normalized ratio) alleen voor coumarines is gekalibreerd en gevalideerd en niet voor andere anticoagulantia kan worden gebruikt. Bij patiënten die grote orthopedische operaties ondergaan, varieert 5/95 percentiel voor protrombine (Neoplastin®) 2-4 uur na inname van de pil (dat wil zeggen bij het bereiken van het maximale effect) van 13 tot 25 seconden.
Rivaroxaban verhoogt ook dosisafhankelijk de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en het resultaat van HepTest®; deze parameters worden echter niet aanbevolen voor het evalueren van de farmacodynamische effecten van rivaroxaban. Rivaroxaban heeft ook invloed op de activiteit van anti-factor Xa, maar er zijn geen normen voor kalibratie.
Tijdens de behandelingsperiode van Xarelto is monitoring van bloedstollingsparameters niet vereist.
farmacokinetiek
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd; maximale concentraties (Smake.) worden bereikt binnen 2-4 uur na inname van de pil.
De biologische beschikbaarheid van rivaroxaban na een dosis van 10 mg is hoog (80-100%), is niet afhankelijk van de maaltijd.
Xarelto 10 mg kan met of zonder voedsel worden toegediend. De farmacokinetiek van rivaroxaban wordt gekenmerkt door matige variabiliteit; individuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt) varieert van 30% tot 40%. distributie
Bij de mens is een groot deel van rivaroxaban (92-95%) gebonden aan plasmaproteïnen, met serumalbumine als de belangrijkste bindende component. Distributievolume - gemiddeld, Vss is ongeveer 50 liter.
Metabolisme en uitscheiding
Ongeveer 2/3 van de voorgeschreven dosis rivaroxaban ondergaat metabolische afbraak en wordt vervolgens in gelijke delen uitgescheiden met urine en feces. Het resterende derde deel van de dosis wordt geëlimineerd door directe renale excretie, onveranderd, voornamelijk als gevolg van actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2J2 iso-enzymen en door mechanismen onafhankelijk van het cytochroom P450-systeem. Oxidatieve afbraak van de morfolinegroep en hydrolyse van de amidegroepen zijn de belangrijkste biotransformatieplaatsen.
Volgens in-vitrogegevens is rivaroxaban een substraat voor eiwitdragers van P-gp (P-glycoproteïne) en Vcr (borstkanker resistentie-eiwitten).
Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding in menselijk plasma en er zijn geen significante of actieve circulerende metabolieten in het plasma te vinden. Rivaroxaban, waarvan de systemische klaring ongeveer 10 l / uur is, kan worden toegeschreven aan geneesmiddelen met een lage klaring. Bij het verwijderen van rivaroxaban uit plasma is de terminale halfwaardetijd 5 tot 9 uur bij jonge patiënten en van 11 tot 13 uur bij oudere patiënten.
Bij bejaarde patiënten zijn de plasmaconcentraties van rivaroxaban hoger dan bij jonge patiënten, de gemiddelde AUC-waarde is ongeveer 1,5 keer hoger dan de overeenkomstige waarden bij jonge patiënten, voornamelijk als gevolg van verminderd (schijnbaar) totaal en renale klaring.
Bij mannen en vrouwen werden geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek gevonden. Verschillende gewichtscategorieën
Een te klein of groot lichaamsgewicht (minder dan 50 kg en meer dan 120 kg) heeft slechts een geringe invloed op de concentratie van rivaroxaban in het plasma (het verschil is minder dan 25%).
Geen gegevens voor deze leeftijdscategorie.
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek waargenomen bij patiënten van Caucasoid, Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese etniciteit.
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd; maximale concentraties (Smake.) worden bereikt binnen 2-4 uur na inname van de pil.
De biologische beschikbaarheid van rivaroxaban na een dosis van 10 mg is hoog (80-100%), is niet afhankelijk van de maaltijd.
Xarelto 10 mg kan met of zonder voedsel worden toegediend. De farmacokinetiek van rivaroxaban wordt gekenmerkt door matige variabiliteit; individuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt) varieert van 30% tot 40%. distributie
Bij de mens is een groot deel van rivaroxaban (92-95%) gebonden aan plasmaproteïnen, met serumalbumine als de belangrijkste bindende component. Distributievolume - gemiddeld, Vss is ongeveer 50 liter.
Metabolisme en uitscheiding
Ongeveer 2/3 van de voorgeschreven dosis rivaroxaban ondergaat metabolische afbraak en wordt vervolgens in gelijke delen uitgescheiden met urine en feces. Het resterende derde deel van de dosis wordt geëlimineerd door directe renale excretie, onveranderd, voornamelijk als gevolg van actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, CYP2J2 iso-enzymen en door mechanismen onafhankelijk van het cytochroom P450-systeem. Oxidatieve afbraak van de morfolinegroep en hydrolyse van de amidegroepen zijn de belangrijkste biotransformatieplaatsen.
Volgens in-vitrogegevens is rivaroxaban een substraat voor eiwitdragers van P-gp (P-glycoproteïne) en Vcr (borstkanker resistentie-eiwitten).
Onveranderd rivaroxaban is de belangrijkste verbinding in menselijk plasma en er zijn geen significante of actieve circulerende metabolieten in het plasma te vinden. Rivaroxaban, waarvan de systemische klaring ongeveer 10 l / uur is, kan worden toegeschreven aan geneesmiddelen met een lage klaring. Bij het verwijderen van rivaroxaban uit plasma is de terminale halfwaardetijd 5 tot 9 uur bij jonge patiënten en van 11 tot 13 uur bij oudere patiënten.
Bij bejaarde patiënten zijn de plasmaconcentraties van rivaroxaban hoger dan bij jonge patiënten, de gemiddelde AUC-waarde is ongeveer 1,5 keer hoger dan de overeenkomstige waarden bij jonge patiënten, voornamelijk als gevolg van verminderd (schijnbaar) totaal en renale klaring.
Bij mannen en vrouwen werden geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek gevonden. Verschillende gewichtscategorieën
Een te klein of groot lichaamsgewicht (minder dan 50 kg en meer dan 120 kg) heeft slechts een geringe invloed op de concentratie van rivaroxaban in het plasma (het verschil is minder dan 25%).
Geen gegevens voor deze leeftijdscategorie.
Er zijn geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek waargenomen bij patiënten van Caucasoid, Afro-Amerikaanse, Latijns-Amerikaanse, Japanse of Chinese etniciteit.
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van rivaroxaban werd bestudeerd bij patiënten die volgens de Child-Pugh-classificatie werden verdeeld (volgens standaardprocedures in klinische onderzoeken). De classificatie van Child-Pu stelt ons in staat de prognose van leverziekten, voornamelijk cirrose van de lever, te schatten. Bij patiënten die een antistollingstherapie moeten ondergaan, is een kritiek punt in de verminderde leverfunctie een afname van de synthese van stollingsfactoren in de lever. Aangezien deze indicator overeenkomt met slechts één van de vijf klinische / biochemische criteria waaruit de Child-Pugh-classificatie bestaat, correleert het risico op bloeding niet helemaal duidelijk met de classificatiestructuur. In de toekomst moet de kwestie van de behandeling van dergelijke patiënten met anticoagulantia onafhankelijk van de Child-Pugh-classificatie worden beslist.
Xarelto is gecontraïndiceerd bij patiënten met leverziekten die verband houden met coagulopathie, leidend tot een klinisch relevant risico op bloedingen,
Bij patiënten met levercirrose met lichte leverinsufficiëntie (klasse A classificatie Child-Pugh), de farmacokinetiek van rivaroxaban slechts weinig verschilt van die (gemiddeld een verhoging van rivaroxaban AUC 1,2-voudig) in de controlegroep van gezonde personen. Relevante verschillen in farmacodynamische eigenschappen tussen de groepen waren afwezig.
Patiënten met cirrose met leverfalen matige ernst (klasse classificatie Child-Pugh) rivaroxaban gemiddelde AUC aanzienlijk hoger (2,3-voudig) vergeleken met gezonde vrijwilligers is aanzienlijk verminderd als gevolg van de goedkeuring van de werkzame stof, wat wijst op een ernstige leverziekte. De onderdrukking van de activiteit van factor Xa was meer uitgesproken (2,6 keer) dan bij gezonde vrijwilligers. De protrombinetijd is ook 2,1 keer hoger dan bij gezonde vrijwilligers. Tijdens de coagulatietest met de bepaling van de protrombinetijd wordt een externe pathway geschat, waaronder stollingsfactoren VII, X, V, II en I, die in de lever worden gesynthetiseerd. Patiënten met matige leverinsufficiëntie gevoeliger voor rivaroxaban, dat een gevolg van de nauwe relatie farmacodynamische effecten en farmacokinetische parameters, met name tussen concentratie en protrombinetijd.
Er zijn geen gegevens over patiënten met klasse C leverfalen volgens de Child-Pugh-classificatie.
Bij patiënten met nierinsufficiëntie werd een toename van de blootstelling aan rivaroxaban waargenomen, omgekeerd evenredig met de daling van de nierfunctie, die werd bepaald door de creatinineklaring.
Patiënten met lichte (creatinineklaring 80-50 ml / min.) Matig (creatinineklaring 30-49 ml / min.) Of ernstige (creatinineklaring van 15-29 ml / min.) Nierfalen waargenomen 1,4-, 1, 5 en 1,6-voudige toename in plasma Xarelto-concentraties (AUC), in vergelijking met gezonde vrijwilligers. De overeenkomstige toename in farmacodynamische effecten was meer uitgesproken.
Bij patiënten met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie nam de algehele remming van de activiteit van factor Xa toe met 1,5, 1,9 en 2 maal, vergeleken met gezonde vrijwilligers; met een overeenkomstige toename in protrombinetijd 1,3, 2,2 en 2,4 maal.
Xarelto moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml / min) vanwege het verhoogde risico op bloedingen en trombose als gevolg van de onderliggende ziekte.
Gegevens over het gebruik van rivaroxaban bij patiënten met een creatinineklaring 1/10), vaak (van> 1/100 tot 1/1000 tot 1/10000 tot 1/10), vaak (van> 1/100 tot 1/1000 tot 1/10000 tot 2,0. in de eerste twee dagen van de overgangsperiode AVC standaarddosis moet zijn en dan nog een dosis afhangt van INR. ingeval patiënten zowel Ksarelto en AVC INR bepaald niet minder dan 24 uur na de vorige om Xarelto in te nemen, maar vóór de volgende dosis. Om betrouwbaar de INR te bepalen na het voltooien van de loop van Xarelto, moet dit na 24 uur worden gedaan. Na de laatste dosis van het medicijn.
De overgang van parenterale toediening van anticoagulantia naar Xarelto. Voor patiënten die anticoagulantia parenteraal Ksarelto moet beginnen voor 0-2 uur vóór het ingestelde tijdstip voor de volgende parenterale toediening (bijvoorbeeld, heparine met laag molecuulgewicht (LMWH)) of op het tijdstip dat continue parenterale toediening (b.v. intraveneus nefraktsionirovannnogo heparine (UFH).
Overgang van het innemen van Xarelto naar parenterale anticoagulantia
Na voltooiing van de Xarelto-kuur moet de eerste dosis van het anticoagulans parenteraal worden ingespoten in plaats van de volgende keer dat u Xarelto inneemt.