Directe trombineremmers

Directe trombineremmers bij de behandeling van acute coronaire syndromen

OY Kudryashov
Afdeling Cardiologie en Algemene Therapie, UC, Presidentieel Centrum van de Russische Federatie

Centrale rol in de pathogenese van een acuut myocardinfarct, onstabiele angina en reocclusie na percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) wordt gespeeld door coronaire trombose.

Directe anticoagulantia (heparines en heparinoïden), die momenteel worden gebruikt bij de behandeling van acute coronaire syndromen, hebben een aantal belangrijke beperkingen. Ten eerste neutraliseren heparine, de derivaten en analogen ervan trombine en andere factoren van het bloedstollingssysteem alleen in aanwezigheid van een cofactor, antitrombine II I, waarvan het niveau wordt verlaagd bij patiënten met zijn erfelijke deficiëntie en bij een aantal andere ziekten en aandoeningen (met name tijdens hoge doses normale heparine). Ten tweede kan heparine worden geïnactiveerd door plaatjesfactor 4, heparinase, fibrinemonomeren, vitronectine, vibronectine en andere plasma-eiwitten. Ten derde is heparine een heterogeen mengsel van moleculen met verschillende biologische effecten, wat leidt tot de variabiliteit van de anticoagulante parameters en verminderde efficiëntie. Ten vierde heeft heparine niet het vermogen om trombine te inactiveren dat is geassocieerd met het fibrinestolsel, wat blijkbaar het gevolg is van conformatieveranderingen die optreden in het trombinemolecuul tijdens zijn binding aan fibrine, terwijl het bindingscentrum van trombine met het complex van heparine-antitrombine III ontoegankelijk wordt voor contact. In het proces van trombolytische therapie wordt trombine vrijgegeven, wat gepaard gaat met een fibrinestolsel, de trombinevorming neemt toe, wat een van de oorzaken is van retrombose. Therapie met hoge doses heparine gaat gepaard met een verhoogd risico op bloedingen, waarvan de oorzaken het negatieve effect zijn van heparine op de bloedplaatjesfunctie en een toename van de vasculaire permeabiliteit als gevolg van heparinetherapie.

In de afgelopen jaren is een nieuwe klasse van directe anticoagulantia gecreëerd, een klasse van directe (onafhankelijk van antitrombine III, selectieve, specifieke) trombineremmers, waarvan het prototype oorspronkelijk hirudine was. Met het medicinale doel van bloedzuigers (Hirudo medicinalis) werden gebruikt in het oude Griekenland, echter, het antistollingseffect van bloedzuigerspeeksel werd voor het eerst beschreven door J.Haycraft in 1884. In 1955 slaagde F.Markwardt erin in zuivere vorm een ​​stof te isoleren die "hirudine" wordt genoemd, en in de jaren 80, na het bepalen van de chemische structuur ervan, werd het mogelijk om deze bereiding commercieel te produceren in een gistcultuur met behulp van de recombinante DNA-methode. Recombinant desulfatohirudine (r-hirudine CGP 39 393) is identiek aan de natieve en verschilt alleen in de afwezigheid van de sulfogroep van tyrosine op positie 63.

Verder onderzoek op basis van de studie van de structuur van hirudine leidde tot de opkomst van een familie van hirudino-achtige peptiden (hirugenov en hirulinov). Argatroban, D-fenylalanine-L-proline-L-arginine chloormethylketon (PPACK) en boroargininederivaten werden synthetisch verkregen.

In tegenstelling tot heparine hangt het antitrombotische effect van directe remmers van trombine niet af van de aanwezigheid van antitrombine III in bloedplasma; trombocytenfactor 4 en hepatische heparinase veranderen hun activiteit niet; ze binden niet aan plasma-eiwitten, voorkomen door trombine geïnduceerde plaatjesactivering, inactiveren effectief trombine geassocieerd met fibrine-trombus, d.w.z. een selectiever effect hebben op trombose.

Directe trombineremmers vergeleken met heparine en zijn analogen hebben dus een aantal belangrijke voordelen die het gebruik van deze vrij dure geneesmiddelen veelbelovend maken (een 3-daagse kuur van intraveneuze hirudine-therapie kost meer dan $ 1000) voor de behandeling van ziekten of aandoeningen wanneer welke heparinetherapie niet effectief genoeg is, bijvoorbeeld in de acute periode van een hartinfarct, met onstabiele angina of na PTCA.

De klasse van directe remmers van trombine wordt weergegeven door de volgende geneesmiddelen: hirudine, hirulog, oligopeptiden (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Het doel van deze beoordeling is om gegevens te verstrekken over de haalbaarheid van het gebruik van deze geneesmiddelen bij de behandeling van acute coronaire syndromen.

Hirudine is een polypeptide dat 65 aminozuurresten bevat, met een molecuulgewicht van ongeveer 7000 d. Het combineert snel met trombine in een verhouding van 1: 1 in 2 centra: het carboxyl (COOH-) uiteinde van hirudine blokkeert het substraatcentrum van het trombinemolecuul (het centrum van binding van fibrinogeen en bloedplaatjes aan trombine) en NH ₂ -het domein bindt zich aan de actieve katalytische site. Bovendien worden veel aanvullende contacten tot stand gebracht tussen de moleculen van het hirudine-trombinecomplex, wat resulteert in een dicht stoichiometrisch complex. De connectie van hirudine met trombine is niet-covalent, maar de dissociatieconstante van dit complex is extreem klein. Het complex circuleert gedurende 4-6 uur in de bloedbaan en wordt gebruikt door het reticulo-endotheliale systeem. Hirudine is de krachtigste en specifiekste remmer van trombine, het remt niet de activiteit van andere serineproteasen van de stollings- en fibrinolytische systemen van het bloed (factoren Xa, IX, kallikreïne, geactiveerd eiwit C, plasmine, weefselplasminogeenactivator).

De optimale toedieningsweg voor hirudine is intraveneus, intramusculair en subcutaan; geneesmiddelabsorptie door orale toediening is klein. Eliminatiehalfwaardetijd (t _1/2 ) hirudine, na een enkele bolus van intraveneuze toediening van 40 minuten tot 3 uur en na subcutane toediening - 2 uur, wordt 95% van het toegediende geneesmiddel uitgescheiden in de urine in de actieve vorm. Om hirudinotherapie te regelen, wordt geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) gebruikt: wanneer r-hirudine subcutaan wordt toegediend in een dosis van 0,1 tot 0,75 mg / kg, is de APTT-extensie 1. 5-2 keer genoteerd na 30 minuten, hangt de mate van verlenging af van de dosis van het geneesmiddel, het maximum wordt genoteerd tussen de 4de en 6de uur en tegen het 24e uur - de APTT keert terug naar het initiële niveau, intraveneuze infusie van hirudine gaat gepaard met een dosisafhankelijke verlenging van de APTT met het bereiken van een plateauniveau na 30 minuten na het begin van de therapie. De aanwezigheid van een APTT op plateauniveau (geen verdere toename van APTT als reactie op een verhoging van de dosis hirudine) bij het toedienen van grote doses, blijkbaar als gevolg van remming van de interactie van trombine met trombomoduline, wat leidt tot een afname van de activering van eiwit C. Thrombine- en protrombinetijd correleren ook met het niveau van hirudine in het plasma, maar de gevoeligheid van deze parameters en het bereik van de verandering is kleiner dan die van de APTT, wat hun gebruik voor monitoring uitsluit. De stollingsparameters keerden terug naar het initiële niveau na 8-18 uur na het stoppen van de infusie. Een vertraging in de verwijdering van het geneesmiddel werd waargenomen bij patiënten met nierinsufficiëntie, en daarom wordt het aanbevolen om de dosis te verlagen in de aanwezigheid van nierdisfunctie.

In een pilootstudie van TIMI 5 werd bij 246 patiënten met een acuut myocardinfarct behandeld met plasminongene weefselactivator de werkzaamheid van intraveneuze hirudine en heparine vergeleken. Bij 61,8% van de patiënten die hirudine kregen, vergeleken met 49,4% (p = 0,07) op heparine, werd na 90 minuten en in het interval tussen de 18e en 36e uur coronaire angiografie (CAG) uitgevoerd. Niveau 3 perfusie op TIMI in de kransslagader geassocieerd met een infarct (adequate antegrade bloedstroom). Met CAG uitgevoerd tussen de 18e en 36e uur had 97,8% van de patiënten die hirudine kregen en 89,2% van de patiënten die heparine kregen, een kransslagader in verband met een hartaanval (2 en 3 niveaus van perfusie bij TIMI), p = 0,01. Opnieuw occlusie met herhaalde CAG werd waargenomen bij 6,7% van de patiënten in de heparinegroep en bij 1,6% van de patiënten in de hirudinegroep (p = 0,07). Bij patiënten bij wie 90 minuten na trombolyse de kransslagader geassocieerd met een infarct gesloten bleef, werd late reperfusie (tussen de 18e en 36e dag na aanvang van de therapie) waargenomen bij 89% van de patiënten die hirudine kregen en bij 40% van de patiënten het ontvangen van heparine (p = 0,05). In het ziekenhuisstadium ontwikkelden dood en re-farct zich vaker in de heparinegroep in vergelijking met patiënten die hirudine kregen (16,7% en 6,8%, p = 0,02). Bloeding (spontaan en op het gebied van instrumentele interventie) werd vaker onbetrouwbaar waargenomen in de heparinegroep (23,3%, vergeleken met hirudine - 17,5%). Analyse van de resultaten toonde een directe link tussen de APTT en de incidentie van hemorragische complicaties, waardoor de toelaatbare APTTV voor monitorcontrole van hirudinotherapie niet langer dan 100 seconden, optimaal 60-85 seconden, kon worden bepaald.

In de TIMI 6-studie werd de werkzaamheid van intraveneuze hirudine en heparine vergeleken bij 193 patiënten met een hartinfarct, bij wie streptokinase werd gebruikt als trombolytische therapie. Hirudine werd toegediend in doses van 0,05, 0,1 en 0,2 mg / kg / uur. In het ziekenhuisstadium ontstonden de dood, niet-fatale re-infarcten, ernstig hartfalen en cardiogene shock meestal bij patiënten die hirudine kregen in de minimale dosis - bij 21,6% van de patiënten, het minst vaak (bij 9,7%) bij degenen die hirudine kregen in een dosis van 0,1 mg / kg / uur; in de heparinegroep - in 17,6% van de gevallen.

In een multicenter, angiografisch, gerandomiseerd onderzoek (Topol E. en Coll.) Bij 166 patiënten met onstabiele angina en myocardiaal infarct zonder Q (angina pectoris, karakteristieke ECG-veranderingen in rust, detectie van een bloedstolsel in CAG), is recombinant hirudine significant effectiever dan heparine bevordert het oplossen van de trombus en voorkomt trombusvorming in de kransslagaders (CAG werd uitgevoerd wanneer patiënten werden opgenomen in het onderzoek, na 72 en 120 uur na het begin van de anticoagulansinfusie; dergelijke parameters werden geanalyseerd gebieden van stenose, zoals het oppervlak van de dwarsdoorsnede van het vat, het minimale oppervlak van de dwarsdoorsnede, de minimale diameter van het lumen en het stenose-gebied). Een verhoging van het niveau van perfusie bij TIMI op de 5e dag van de therapie werd waargenomen bij 25% van de patiënten in de hirudinegroep en bij 19% van de patiënten in de heparinegroep. In de groep patiënten behandeld met hirudine was er geen enkel geval van "reactivering" van onstabiele angina pectoris binnen 12-24 uur na het stoppen van de infusie van het preparaat. Myocardiaal infarct en destabilisatie van angina pectoris werden niet significant vaker waargenomen bij patiënten die heparinetherapie kregen. 70% van de patiënten in de hirudine-groep had stabiele APTT-indicatoren (fluctuaties binnen 40 seconden) gedurende de gehele infusieperiode, terwijl in de heparinegroep dergelijke indicatoren alleen bij 16% van de patiënten werden waargenomen (p 0,2 ng / l

Anticoagulantia: essentiële medicijnen

Complicaties veroorzaakt door trombose van bloedvaten - de belangrijkste doodsoorzaak bij hart- en vaatziekten. Daarom wordt in de moderne cardiologie groot belang gehecht aan het voorkomen van de ontwikkeling van trombose en embolie (occlusie) van bloedvaten. Bloedstolling in zijn eenvoudigste vorm kan worden weergegeven als de interactie van twee systemen: bloedplaatjes (cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van een bloedstolsel) en eiwitten die zijn opgelost in de bloedplasma-coagulatiefactoren onder de werking waarvan fibrine wordt gevormd. De resulterende trombus bestaat uit een conglomeraat van bloedplaatjes die zijn verward in fibrinedraden.

Er worden twee groepen geneesmiddelen gebruikt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen: bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia. Antiplatelet-middelen remmen de vorming van trombocytenstolsels. Anticoagulantia blokkeren enzymatische reacties die leiden tot de vorming van fibrine.

In ons artikel zullen we de belangrijkste groepen van anticoagulantia, indicaties en contra-indicaties voor het gebruik ervan, bijwerkingen.

classificatie

Afhankelijk van het punt van toepassing, worden anticoagulantia van directe en indirecte werking onderscheiden. Directe anticoagulantia remmen de synthese van trombine, remmen de vorming van fibrine uit fibrinogeen in het bloed. Indirecte anticoagulantia remmen de vorming van bloedstollingsfactoren in de lever.

Directe coagulanten: heparine en zijn derivaten, directe remmers van trombine, evenals selectieve remmers van factor Xa (een van de bloedstollingsfactoren). Indirecte anticoagulantia omvatten vitamine K-antagonisten.

1. Vitamine K-antagonisten:
   • Fenindion (feniline);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparine en zijn derivaten:
   • heparine;
   • Antitrombine III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparine (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Directe trombineremmers:
   • Bivalirudine (angiox);
   • Dabigatran etexilate (Pradax).
4. Selectieve remmers van factor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Vitamine K-antagonisten

Indirecte anticoagulantia zijn de basis voor de preventie van trombotische complicaties. Hun tabletvorm kan langdurig op een poliklinische basis worden ingenomen. Het is bewezen dat het gebruik van indirecte anticoagulantia de incidentie van trombo-embolische complicaties (hartaanval, beroerte) bij atriale fibrillatie en de aanwezigheid van een kunstmatige hartklep vermindert.

Fenilin wordt momenteel niet gebruikt vanwege het hoge risico op bijwerkingen. Sincumar heeft een lange periode van actie en hoopt zich op in het lichaam, dus wordt het niet vaak gebruikt vanwege de moeilijkheid om de therapie te beheersen. Het meest voorkomende medicijn uit de groep van vitamine K-antagonisten is warfarine.

Warfarine verschilt van andere indirecte anticoagulantia door het vroege effect (10-12 uur na inname) en door het snel stoppen met ongewenste effecten bij lagere doses of het staken van het medicijn.

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met het antagonisme van dit medicijn en vitamine K. Vitamine K is betrokken bij de synthese van bepaalde bloedstollingsfactoren. Onder invloed van warfarine is dit proces verstoord.

Warfarine wordt voorgeschreven om de vorming en groei van veneuze bloedstolsels te voorkomen. Het wordt gebruikt voor langdurige therapie voor atriale fibrillatie en in de aanwezigheid van een intracardiale trombus. In deze omstandigheden is het risico op hartaanvallen en beroertes geassocieerd met blokkering van bloedvaten met losgemaakte stolsels aanzienlijk toegenomen. Het gebruik van warfarine helpt deze ernstige complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt vaak gebruikt na een hartinfarct om een ​​re-coronaire catastrofe te voorkomen.

Na prothetische hartkleppen, is het innemen van warfarine noodzakelijk gedurende ten minste enkele jaren na de operatie. Het is het enige antistollingsmiddel dat wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels op kunstmatige hartkleppen te voorkomen. Voortdurend gebruik van dit geneesmiddel is noodzakelijk voor sommige trombofilie, in het bijzonder antifosfolipide-syndroom.

Warfarine wordt voorgeschreven voor gedilateerde en hypertrofische cardiomyopathieën. Deze ziekten gaan gepaard met expansie van de holtes van het hart en / of hypertrofie van de wanden, wat de voorwaarden creëert voor de vorming van intracardiale thrombi.

Bij behandeling met warfarine is het noodzakelijk om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren door de INR te controleren - de internationale genormaliseerde ratio. Deze indicator wordt geschat om de 4 - 8 weken van opname. Tegen de achtergrond van de behandeling moet de INR 2,0 - 3,0 zijn. Het handhaven van een normale waarde van deze indicator is erg belangrijk voor het voorkomen van bloedingen enerzijds en verhoogde bloedstolling anderzijds.

Sommige voedingsmiddelen en kruiden verhogen de effecten van warfarine en verhogen het risico op bloedingen. Dit zijn veenbessen, grapefruit, knoflook, gemberwortel, ananas, kurkuma en anderen. Verzwak het anticoagulerende effect van de medicijnsubstantie in de bladeren van kool, spruitjes, Chinese kool, bieten, peterselie, spinazie, sla. Patiënten die warfarine gebruiken, mogen niet weigeren van deze producten, maar moeten ze regelmatig in kleine hoeveelheden nemen om plotselinge schommelingen van het geneesmiddel in het bloed te voorkomen.

Bijwerkingen zijn onder andere bloedingen, bloedarmoede, lokale trombose, hematoom. De activiteit van het zenuwstelsel kan verstoord worden door de ontwikkeling van vermoeidheid, hoofdpijn, smaakstoornissen. Soms is er misselijkheid en braken, buikpijn, diarree, abnormale leverfunctie. In sommige gevallen wordt de huid aangetast, een paarse kleur van de tenen verschijnt, paresthesieën, vasculitis en kilte van de ledematen. Een allergische reactie kan zich ontwikkelen in de vorm van pruritus, urticaria, angio-oedeem.

Warfarine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het mag niet worden voorgeschreven voor aandoeningen geassocieerd met de dreiging van bloedingen (trauma, operatie, ulceratie van inwendige organen en huid). Gebruik het niet voor aneurysma's, pericarditis, infectieuze endocarditis, ernstige hypertensie. Een contra-indicatie is de onmogelijkheid van adequate laboratoriumcontrole vanwege de ontoegankelijkheid van het laboratorium of de persoonlijkheidskenmerken van de patiënt (alcoholisme, gebrek aan organisatie, seniele psychose, enz.).

heparine

Een van de belangrijkste factoren die bloedstolling voorkomen, is antitrombine III. Niet-gefractioneerde heparine bindt zich eraan in het bloed en verhoogt de activiteit van zijn moleculen verschillende keren. Dientengevolge worden reacties gericht op de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten onderdrukt.

Heparine wordt al meer dan 30 jaar gebruikt. Eerder werd het subcutaan toegediend. Nu wordt aangenomen dat ongefractioneerde heparine intraveneus moet worden toegediend, wat de controle over de veiligheid en werkzaamheid van therapie vergemakkelijkt. Voor subcutane toediening worden heparines met laag molecuulgewicht aanbevolen, die we hieronder zullen bespreken.

Heparine wordt het meest gebruikt om trombo-embolische complicaties bij acuut myocardinfarct te voorkomen, inclusief tijdens trombolyse.

Laboratoriumcontrole omvat het bepalen van de geactiveerde partiële tromboplastine stollingstijd. Tegen de achtergrond van heparinebehandeling na 24-72 uur, zou het 1,5-2 keer meer moeten zijn dan het eerste. Het is ook noodzakelijk om het aantal bloedplaatjes in het bloed te regelen om de ontwikkeling van trombocytopenie niet te missen. Typisch, heparinebehandeling duurt 3 tot 5 dagen met een geleidelijke vermindering van de dosis en verdere annulering.

Heparine kan hemorragisch syndroom (bloeding) en trombocytopenie veroorzaken (een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed). Bij langdurig gebruik ervan in grote doses is de kans groot dat zich alopecia (alopecia), osteoporose en hypoaldosteronisme ontwikkelen. In sommige gevallen komen allergische reacties voor, evenals een verhoging van het niveau van alanine-aminotransferase in het bloed.

Heparine is gecontraïndiceerd bij hemorragisch syndroom en trombocytopenie, maagzweren en darmzweren, bloeding van de urinewegen, pericarditis en acuut hartaneurysma.

Heparines met laag molecuulgewicht

Dalteparine, enoxaparine, nadroparine, parnaparine, sulodexide, bemiparine worden verkregen uit ongefractioneerde heparine. Ze verschillen van de laatste door een kleinere molecuulgrootte. Dit verhoogt de veiligheid van geneesmiddelen. De actie wordt langer en meer voorspelbaar, dus het gebruik van heparines met laag moleculair gewicht vereist geen laboratoriumcontrole. Het kan worden uitgevoerd met behulp van vaste doses - spuiten.

Het voordeel van heparines met laag molecuulgewicht is de effectiviteit ervan bij subcutane toediening. Bovendien hebben ze een significant lager risico op bijwerkingen. Daarom verplaatsen heparinederivaten op dit moment heparine uit de klinische praktijk.

Heparines met laag molecuulgewicht worden gebruikt om trombo-embolische complicaties tijdens operaties en diepe veneuze trombose te voorkomen. Ze worden gebruikt bij patiënten die op bed rusten en een hoog risico op dergelijke complicaties hebben. Bovendien worden deze geneesmiddelen op grote schaal voorgeschreven voor onstabiele angina en myocardinfarct.

De contra-indicaties en bijwerkingen van deze groep zijn dezelfde als die van heparine. De ernst en frequentie van bijwerkingen is echter veel minder.

Directe trombineremmers

Directe trombineremmers, zoals de naam aangeeft, inhiberen trombine rechtstreeks. Tegelijkertijd remmen ze de bloedplaatjesactiviteit. Het gebruik van deze geneesmiddelen vereist geen laboratoriummonitoring.

Bivalirudine wordt intraveneus toegediend bij een acuut myocard infarct om trombo-embolische complicaties te voorkomen. In Rusland is dit medicijn nog niet gebruikt.

Dabigatran (pradaksa) is een getabletteerd middel om het risico op trombose te verminderen. In tegenstelling tot warfarine heeft het geen interactie met voedsel. Onderzoek naar dit medicijn is aan de gang, met een constante vorm van atriale fibrillatie. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Rusland.

Selectieve remmers van factor Xa

Fondaparinux bindt aan antitrombine III. Een dergelijk complex inactiveert de X-factor intensief, waardoor de intensiteit van trombusvorming wordt verminderd. Hij wordt subcutaan aangesteld bij acuut coronair syndroom en veneuze trombose, waaronder longembolie. Het medicijn veroorzaakt geen trombocytopenie en leidt niet tot osteoporose. Laboratoriumcontrole van de beveiliging is niet vereist.

Fondaparinux en bivalirudine zijn met name geïndiceerd bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Door de frequentie van bloedstolsels in deze groep patiënten te verminderen, verbeteren deze geneesmiddelen de prognose van de ziekte aanzienlijk.

Fondaparinux wordt aanbevolen voor gebruik bij acuut myocardiaal infarct. Het kan niet alleen met angioplastiek worden gebruikt, omdat het het risico op bloedstolsels in de katheters verhoogt.

Klinische proeven met remmers van factor Xa in de vorm van tabletten.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedarmoede, bloeding, buikpijn, hoofdpijn, pruritus, verhoogde transaminase-activiteit.

Contra-indicaties - actieve bloeding, ernstig nierfalen, intolerantie voor de componenten van het geneesmiddel en infectieuze endocarditis.

Krasnoyarsk medische portal Krasgmu.net

Remmers van rechtstreekse trombine-actie. Antitrombinegeneesmiddelen worden geclassificeerd als directe trombineremmers (PIT's) (die direct op het trombinemolecuul inwerken.

Directe trombineremmers werken direct op actief trombine en remmen daardoor door thrombine geïnduceerde overgang van fibrinogeen naar fibrine.

Directe trombineremmers (hirudine en bivalirudine) werken in op zowel vrij trombine als trombine geassocieerd met fibrine.

DIRECTE REMMERS THROMBIN (DIRECTE ACTIE ANTIKOAGULANTS)

Anticoagulantia directe oproep zoals antitrombotische geneesmiddelen die een direct effect hebben op de activiteit van circulerende stollingsfactoren, in tegenstelling tot de indirecte anticoagulantia, die de synthese van protrombine en andere stollingsfactoren in de lever te remmen. Algemene eigenschap momenteel in gebruik directe anticoagulantia is hun vermogen om de enzymatische activiteit van trombine (factor of Pa), waarvan bekend is dat een centrale rol speelt bij trombose te remmen. Daarom kunnen, volgens het belangrijkste mechanisme van de antitrombotische werking, alle directe anticoagulantia worden beschouwd als trombineremmers.

Classificatie van directe anticoagulantia

Er zijn twee hoofdgroepen van directe anticoagulantia, afhankelijk van hoe ze de activiteit van trombine remmen. De eerste groep omvat heparine, zijn derivaten en enkele andere glycosaminoglycanen (heparan en dermatan), die de activiteit van trombine alleen in de aanwezigheid van plasmacofactoren en in het bijzonder antitrombine III kunnen remmen. Dit zijn de zogenaamde antithrombine III-afhankelijke trombineremmers, of met andere woorden, indirecte trombineremmers.

Een andere groep direct anticoagulant hirudine vormen de synthetische analogen (hirugen, hirulog et al.) En sommige van de oligopeptiden (PPACK, argatroban, etc.) die neutraliseren trombine direct binden aan het actieve centrum. Deze groep wordt direct anticoagulantia antitrombine III-onafhankelijke trombineremmers of rechte (selectieve specifiek) trombineremmers.

Dus, volgens moderne concepten, zijn er twee groepen direct werkende anticoagulantia, verschillend in hun werkingsmechanisme, of trombineremmers:

1) afhankelijk van antitrombine III en 2) onafhankelijk van antitrombine III (Tabel 1).

Tabel 1. Classificatie van direct werkende anticoagulantia

I. Antitrombin-III-afhankelijke trombineremmers

Normale (standaard, niet-gefractioneerde) heparine Laagmoleculaire (gefractioneerde) heparines:

dalteparine (fragmin, tedelparin)

Enoxaparine (Clexane, Lovenox), etc.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) en anderen.

II. Antitrombine III onafhankelijke trombineremmers

Hirudine (natief en recombinant)

PAKKET (D-fenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloormethylketon)

Antitrombine III-afhankelijke trombineremmers zijn chemisch verwant met glycosaminoglycanen, d.w.z. Het zijn inheemse gesulfateerde mucopolysacchariden, die vooral overvloedig zijn in de longen, darmen en lever van dieren. De belangrijkste glycosaminoglycanen zijn heparine, heparaansulfaat, dermataansulfaat,

lnooitiny A en C, keratans. Alleen antitrombotische eigenschappen van heparine, heparansulfaat en dermatansulfaat, koto-pye worden enkel glikozaminoglikanamy bevatten niet alleen glucuronzuur maar iduronzuur. Noch chondroitins noch keratans vertonen significante anticoagulant activiteit.

Vastgesteld werd dat de ernst van glycosaminoglycanen antitrombotische activiteit hangt grotendeels af van drie factoren: het gehalte aan iduronic zuurtype hexosamine (glucosamine of galactosamine) en het molecuulgewicht. De meest actieve van de glycosaminoglycan heparine is, waarbij meer dan 90% van uronzuurresten weergegeven iduronzuur in combinatie met glucosamine. In heparan domineert glucuronzuur (70-80%), gecombineerd met glucosamine. Het anticoagulerende effect van heparine en heparansulfaat graag afhankelijk van de aanwezigheid in bloedplasma antitrombine III, maar de ernst van dit effect is aanzienlijk minder dan heparine. Terwijl heparansulfaat niet gebruikt in de klinische praktijk, zich bewust zijn van de fysische en chemische eigenschappen is noodzakelijk, want het is de belangrijkste component van het lage gewicht heparinoïd danaparoid moleculair, vervaardigd door "Organon" (Nederland).

In dermatanen overheersende uronzuur is iduronzuur (90-95%), maar het hexosamine (in tegenstelling tot heparine en heparansulfaat) wordt glucosamine en galactosamine niet ingediend. Het molecuulgewicht van dermataansulfaat is groter dan heparine en is ongeveer 25.000 dalton (D). Deze fysisch-chemische eigenschappen van dermatan verklaren blijkbaar de eigenaardigheden van het mechanisme van zijn antithrombotische werking. Zoals dermatansulfaat anticoagulant meer dan 70 maal zwakker dan heparine in vergelijking met hun invloed op de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT). Echter, in tegenstelling tot heparine, dermatansulfaat inactiveert alleen trombine, maar niet factor Xa, en de antitrombineactiviteit afhankelijk van de aanwezigheid van heparine cofactor II, in plaats van antitrombine III. Bovendien, dermatansulfaat heeft de unieke mogelijkheid om de vorming van trombine te remmen, en niet alleen te inactiveren het, net als heparine of heparansulfaat. Interesse in de studie van dermatan is voornamelijk te wijten aan twee omstandigheden. Ten eerste bij dierproeven toonden aan dat na toediening van dezelfde dosis anticoagulant dermatansulfaat aanzienlijk minder dan heparine, waardoor bloedingscomplicaties. Ten tweede, dermatansulfaat is een onderdeel van de lange termijn antitrombotische geneesmiddel sulodek-sida ontladen "Alfa Wassermann" bedrijf (Italië).

In de literatuur worden glycosaminoglycanen die verschillen van heparine met anticoagulerende eigenschappen - heparansulfaat en dermataansulfaat - soms heparinoïden genoemd.

Op het moment van de antitrombine III-afhankelijke trombineremmers als antitrombotische preparaten worden gebruikt conventionele (standaard nefraktsio-nirovany) heparine, laag molecuulgewicht (gefractioneerd) heparine (enoksiparin, fraksiparin, dalteparine et al.), En laag molecuulgewicht heparinoïd danaparoïde combinatiepreparaat suloleksid.

heparine

Heparine werd ontdekt door een Amerikaanse medische student J. McLean in 1916. Het is een glycosaminoglycan dat bestaat uit verschillende ketens van gesulfateerde mucopolis-hariden van verschillende lengten en molecuulgewichten. Het molecuulgewicht van individuele fracties van commerciële preparaten van heparine varieert sterk - van 3000 tot 40.000 D, gemiddeld ongeveer 15 000 D.

Heparine wordt voornamelijk geproduceerd door mestcellen (mestcellen) in alle weefsels van het lichaam:

zijn grootste concentratie zit in de longen, darmen en lever. Voor klinisch gebruik wordt heparine verkregen uit het slijmvlies van het varken en de longen van runderen (stier). Er zijn bepaalde verschillen in de biologische activiteit van preparaten voor varkens- en runderheparine vastgesteld. Heparine runderoorsprong neutraliseren vereist meer protaminesulfaat, waarschijnlijk omdat dit preparaat bevat meer dan chondroïtine heparine uit varkensdarm slijmvlies van varkens Invloed van heparine op factor Xa inactivering is sterker en langduriger dan runderen heparine. Bovendien preparaten afkomstig van varkens blijkbaar minder kans op ontwikkeling van trombocytopenie dan bereidingen van runderoorsprong veroorzaken (respectievelijk cumulatief, 5,8 en 15,6%).

Er zijn verschillende zouten van heparine (natrium, calcium, kalium, magnesium, barium). De meest gebruikte natrium- en calciumzouten van heparine. Op basis van de resultaten van verscheidene studies suggereren dat de klinische werkzaamheid van deze twee heparinezouten praktisch identiek, maar hematoom op het gebied van toediening, volgens sommige rapporten, worden waargenomen in de 3,6% toepassing van natrium heparine en 4,5% - indien toegediend zijn calciumzout.

Vanwege het feit dat commerciële preparaten van gewone heparine verschillen in oorsprong, mate van zuivering en gehalte aan water, moeten hun doses niet in milligram, maar in internationale eenheden (ED) worden uitgedrukt.

Het mechanisme van de anticoagulerende werking van heparine is goed onderzocht en is een trombineremming activiteit die de omzetting van fibrinogeen katalyseert een andere reactie in het hemostatische systeem fibrine. In 1939, K. Brinkhous et al. hebben aangetoond dat heparine-antitrombine-activiteit afhankelijk van de aanwezigheid van een plasma-eiwitten, voornamelijk droeg de naam "heparine cofactor", en nu - "antitrombine III". Antitrombine III is een alfa-2-globuline met een molecuulgewicht van 65.000 D, worden gesynthetiseerd in de lever en heeft een overmaat in het bloedplasma. Na binding van heparine aan antitrombine III in het laatste molecuul ondergaan conformationele veranderingen die het mogelijk maken snel verbinding aan het actieve centrum van trombine en andere serineproteasen (IXa factoren Xa, IXa en HpaI coagulatie, kallikreïne en plasmine). Aldus heparine remt trombusvorming bevorderen inak-tivatsii de fysiologische remmer van trombine door antitrombine III. Aldus is aangetoond dat de aanwezigheid van heparine, de inactivering van trombine door antitrombine III versnelling ongeveer 1000 keer.

Onlangs werd een tweede heparine-afhankelijke remmer van trombine ontdekt, die verschilt van antitrombine III en de heparine cofactor II is genoemd. De heparine II cofactor is van minder belang voor de manifestatie van de anticoagulerende werking van heparine, omdat het trombine alleen bij hoge plasmaconcentraties van heparine neutraliseert.

Van de enzymen van het bloedcoagulatiesysteem zijn trombine (dat wil zeggen factor IIa) en factor Xa het meest gevoelig voor de inactivatie van het heparine-antitrombine III-complex. Verschillende fracties van heparine hebben ongelijke biologische activiteit. Hoewel de fractie met hoog molecuulgewicht van heparine evenzeer de activiteit van zowel trombine als factor Xa remt, kunnen de fracties met laag molecuulgewicht (molecuulgewicht van minder dan 7000 D) alleen factor Xa neutraliseren.

Naast de inactivering van trombine en andere serineproteasen, heeft heparine een hypolipidemisch effect, remt de proliferatie en migratie van endotheliale en gladde spiercellen van de vaatwand. Het hypolipidemische effect van heparine is geassocieerd met het vermogen om lipoproteïnelipase te activeren - een enzym dat triglyceriden hydrolyseert die chylomicrons en lipoproteïnen met een zeer lage dichtheid vormen. Door de proliferatie en migratie van gladde spiercellen te onderdrukken, kan heparine de progressie van atherosclerotische laesies potentieel vertragen, d.w.z. bij langdurig gebruik om een ​​anti-atherogeen effect te hebben.

Het effect van heparine op de bloedplaatjesaggregatie is dubbelzinnig. Aan de ene kant kan trombine-aggregatie worden verminderd of voorkomen door trombine te inactiveren. Aan de andere kant is heparine in staat de aggregatie van bloedplaatjes veroorzaakt door andere induceerders (naast trombine) te verbeteren, en deze eigenschap hangt in zekere mate af van het molecuulgewicht - het vermogen om bloedplaatjesaggregatie te veroorzaken is minder uitgesproken in heparinefracties met korte mucopolysaccharideketens en laag moleculair gewicht. dat de fracties van heparine met hoog molecuulgewicht twee actieve plaatsen hebben: één voor binding aan antitrombine III, de ander voor het reageren met het membraan van bloedplaatjes, terwijl laagmoleculaire fracties daarvan hebben slechts één bindingsplaats, affiniteit voor antitrombine III.

In de jaren 1980 begonnen rapporten te verschijnen dat heparine de collaterale circulatie in dieren met myocardischemie kan verbeteren. Hetzelfde effect op de collaterale circulatie wordt uitgeoefend door verlengde myocardiale ischemie, die bij dieren wordt veroorzaakt door gedeeltelijke ligatie van de kransslagader, en bij mensen kan het worden gereproduceerd met behulp van herhaalde fysieke oefeningen.

Het synergisme van de werking van heparine en myocardiale ischemie op de ontwikkeling van collaterale circulatie bij IHD-patiënten met stabiele exertionale angina is bewezen. Tot voor kort echter werd het anti-ischemische effect van langdurige heparinetherapie praktisch niet gebruikt bij de behandeling van stabiele angina, om het klinische effect te verkrijgen, moest gewone heparine verscheidene keren per dag gedurende enkele weken worden toegediend.

En alleen met de komst van heparines met laag moleculair gewicht, die 1 keer per dag kunnen worden toegediend, is het mogelijk om aan te tonen dat heparinetherapie en lichaamsbeweging bij mensen een synergetisch effect hebben op de collaterale circulatie. Het hypolipidemische effect van heparine is mogelijk geworden in de klinische praktijk bij de behandeling van coronaire hartziekte en andere klinische vormen van atherosclerose als gevolg van de ontwikkeling van het antitrombotische medicijn heparineserie sulodexide, dat, in tegenstelling tot andere heparines en heparinoïden, gedurende lange tijd oraal kan worden toegediend.

Jarenlang werd aangenomen dat heparine en andere glycosaminoglycanen niet worden geabsorbeerd in het maagdarmkanaal, omdat dieren geen merkbare veranderingen in bloedstollingsparameters vertoonden, zelfs niet na het toedienen van grote doses van reguliere heparine aan de binnenkant. In de jaren 1980 werd vastgesteld dat zowel heparine en andere glycosaminoglycanen redelijk goed worden geabsorbeerd in de maag en darmen, en de absorptie van glycosaminoglycamines blijkbaar. is een passief proces. Een ander ding is dat in het proces van absorptie van heparine wanneer het in contact is met het slijmvlies van het maagdarmkanaal er een gedeeltelijke desulfatie is van een aanzienlijk deel van de ingenomen dosis van het medicijn. Als gevolg van gedeeltelijke desulfatering van heparine in het maagdarmkanaal, is de anticoagulerende activiteit ervan verminderd. Maar bovenal verliest gedesulfateerd heparine de affiniteit voor endotheelcelmembranen en het meeste blijft in de bloedbaan. Heparine die circuleert in het bloed wordt gemakkelijk door de lever opgevangen, waar het wordt vernietigd door de werking van heparinase en gedeeltelijk wordt uitgescheiden door de nieren in onveranderde of gedepolymeriseerde vorm. Aldus wordt, bij het oraal innemen van normaal of laagmoleculair heparine, als gevolg van gedeeltelijke desulfatering, de antitrombotische activiteit ervan verminderd en wordt de eliminatie uit het lichaam aanzienlijk versneld. Daarom was het voor orale heparinetherapie noodzakelijk om een ​​speciale farmaceutische vorm van heparine te creëren, die de absorptie ervan zou versnellen en daardoor de mate van desulfatie zou verminderen. Dergelijke doseringsvormen van heparine voor orale toediening in de 80s-90s werden gecreëerd in de VS, Japan, Duitsland en Italië, echter om onbekende redenen heeft alleen het medicijn sulodexide een klinisch gebruik gevonden.

Ondanks de opkomst in de afgelopen jaren van een verscheidenheid aan titrombotische geneesmiddelen, blijft het klinische gebied van gewone heparine vrij breed: preventie en behandeling van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen, behandeling van acute PE, onstabiele angina van acute MI, perifere trombose, ischemische (trombo-embolische) beroerte en enkele anderen ziekten en aandoeningen. Voor profylactische doeleinden wordt heparine veel gebruikt bij orthopedische, chirurgische, neurologische en therapeutische patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen (en bijgevolg longembolie), bij patiënten die hemodialyse ondergaan, alsook tijdens operaties met een cardiopulmonale bypass ( Tabel 7).

Voor therapeutische doeleinden wordt heparinetherapie meestal gebruikt in gevallen waarin trombolytische therapie niet effectief is (bijvoorbeeld bij instabiele angina) of niet beschikbaar is.

Momenteel zijn er drie manieren om normale heparine voor te schrijven: 1) subcutaan; 2) intraveneus intermitterend; 3) continu intraveneus.

Subcutane toediening van heparine in kleine of middelgrote doses wordt in de regel gebruikt voor profylactische doeleinden. Kleine doses heparine (10 000-15 000 IE / dag) worden voorgeschreven voor de preventie van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen en bijgevolg trombo-embolische complicaties bij patiënten met een algemeen chirurgisch profiel. De eerste dosis heparine (5000 IE) wordt 2 uur vóór de operatie toegediend, daarna wordt het 5000 IE gegeven om de 8 of 12 uur gedurende een periode van maximaal 7 dagen, en het is wenselijk om de eerste 2 dagen te nemen vanaf het begin van het volledige herstel van de motorische activiteit van de patiënt. Sommige chirurgen zijn beperkt tot subcutane toediening van 3500 IU heparine 3 keer per dag. Monitoring van de therapie met kleine doses heparine is niet nodig, tenzij de patiënt een indicatie heeft van een voorgeschiedenis van hemorrhagische diathese.

Tabel 2 De belangrijkste indicaties voor de benoeming van heparine in de cardiologie

1. Acute PEH (behandeling)

2. Instabiele angina (behandeling)

3. Diepe veneuze trombose van de onderste ledematen (preventie en behandeling)

4. Acute MI (toevoeging aan trombolytische therapie, preventie van trombo-embolische complicaties bij patiënten met een hoog risico)

5. Ballon coronaire angioplastiek (voorkomen van reocclusie in de eerste uren of dagen)

6. Tijdelijk cerebrovasculair accident (behandeling in geval van ineffectiviteit van aspirine en andere medicijnen)

7. Acute trombo-embolie van cardiogene oorsprong (behandeling van bijvoorbeeld patiënten met atriale fibrillatie of hartkleppen met prothesen)

8. Andere arteriële en veneuze trombose (behandeling en preventie)

Subcutane toediening van middelhoge doses heparine (10.000-15.000 IU elke 12 uur of 7.000-10.000 IU elke 8-10 dagen onder controle van APTT wordt meestal profylactisch gebruikt bij orthopedische, gynaecologische of urologische patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen. De gemiddelde doses heparine worden bij dergelijke patiënten na de operatie voorgeschreven, maar sommige chirurgen raden aan om 5000 U van het geneesmiddel subcutaan 2 uur vóór de operatie te injecteren.

Om trombo-embolische complicaties te voorkomen, worden de gemiddelde doses heparine voorgeschreven als een 3-10-daagse kuur na veneuze trombose of in de acute periode van een hartinfarct.

De resultaten van recent voltooide onderzoeken sluiten de therapeutische werkzaamheid van heparinotherapie in de vorm van subcutane injecties onder controle van APTT met instabiele angina en diepe veneuze trombose van de onderste ledematen niet uit. Dus gebruikten D. Hirsch et al. (1996) subcutane injecties van normale heparine voor de initiële behandeling van diepe veneuze trombose van de onderste ledematen. De eerste dosis heparine was 500 U / kg per dag in de vorm van 3 injecties (167 KD / kg elk) met een interval van 8 uur Heparine-injecties werden gegeven bij 6-14 en 22 uur, bloed werd afgenomen om de APTT te bepalen in het midden van het dosis-dosisinterval, t. e. op 2, 10 en 18 uur. Voor de selectie van de dosis heparine, afhankelijk van de grootte van de APTT, werd het in tabel 2 weergegeven nomogram gebruikt. 3.

Thrombine-remmers

Trombineremmers worden in de moderne geneeskunde gebruikt voor herstel na cardiovasculaire operaties, voornamelijk na coronaire bypass-chirurgie.

Tijdens de regeneratieperiode na de operatie neemt het risico op trombose, een syndroom dat dodelijk kan zijn door blokkering van grote en belangrijke bloedbanen, sterk toe.

Om complicaties of dood door trombose te voorkomen, gebruiken specialisten verschillende indirecte trombineremmers. Ze voorkomen de aanmaak van deze stof, en laten het niet toe om bloedvaten te occluderen en leiden tot een beperking van de kracht van het hart of de longen.

De klasse van indirecte anticoagulantia is echter verouderd. Dit artikel richt zich op de huidige generatie van trombosebehandelingen, die selectiever zijn.

Nadelen van traditionele anticoagulantia

Sinds de uitvinding van coronaire bypass-chirurgie, en derhalve de verspreiding van trombose, zijn indirecte anticoagulantia gebruikt. Ze zijn gebaseerd op de werking van heparine en heparinoïden.

Deze klasse van geneesmiddelen, hoewel het helpt bij het bestrijden van de bloedplaatjesproductie, het voorkomen van de vorming van bloedstolsels, en heeft tegelijkertijd veel nadelen.

De volgende nadelen van de heparineklasse worden onderscheiden:

1. Geneesmiddelen die directe remmers van trombine zijn, zijn niet in staat bloedplaatjes te beïnvloeden die zijn geassocieerd met het fibrinestolsel. Ze leiden tot de vernietiging van een stolsel, maar ze hebben geen tijd om de gevaarlijke cellen zelf te elimineren. Dientengevolge worden de aangegeven bloedplaatjes vrijgegeven en kan dit leiden tot opnieuw occlusie van de bloedvaten. Om complicaties te voorkomen, moet na het gebruik van heparine de patiënt enige tijd zorgvuldig worden gecontroleerd.
2. Heparine werkt niet goed als de patiënt een verminderde productie van antitrombine III door het lichaam heeft. Zo'n afwijking kan voorkomen als erfelijk, en bij veel patiënten met hart- en vaatziekten is dit tijdelijk, veroorzaakt door langdurige therapie met heparinegeneesmiddelen. In verband met dit kenmerk kan heparine de bestaande bloedstolsels helemaal niet elimineren.
3. Sommige plasma-eiwitten in het menselijk lichaam verminderen aanzienlijk het effect van het gebruik van een verouderde klasse van stollingsmiddelen.

Al deze tekortkomingen hebben geleid tot het feit dat, ondanks de moderne methoden van antithrombotische therapie, de kans op overlijden na ernstige chirurgische ingrepen in het hartgebied op het niveau van 25-50% blijft.

Om dit aantal te verminderen, ontwikkelden specialisten op het gebied van medicijnen en farmaceutica lange tijd meer geavanceerde analogen.

Het was mogelijk om zonder deze tekortkomingen in 1955 directe anticoagulantia te maken, maar het volledige gebruik ervan begon pas bij het begin van de jaren 2000.

De huidige generatie trombineremmers: samenstelling en toepassing

Een nieuwe directe trombineremmer is gebaseerd op de werking van natieve (dat wil zeggen natuurlijke) hirudine. Dit is een stof die zich in het speeksel van sommige soorten bloedzuigers bevindt.

In de 20ste eeuw was het met behulp van DNA-technieken mogelijk om een ​​gemodificeerde kunstmatige hirudine te maken, die niet verschilt van de natuurlijke. Daarna begon de stof te ervaren in laboratoriumomstandigheden.

Hirudine vertoonde de volgende positieve eigenschappen bij gebruik van directe trombineremmers als geneesmiddelen:

1. Mogelijkheid van blootstelling aan trombine geassocieerd met fibrine. Nu stoppen zelfs bloedplaatjes die zich in fibrinestolsels bevinden hun negatieve effect op de bloedvaten, komen niet vrij en leiden niet tot herhaalde trombose.
2. De werking van geneesmiddelen hangt niet af van de toestand van de patiënt. Zelfs als het slecht antithrombine van het derde type produceert vanwege erfelijke aanleg of de effecten van therapie, draagt ​​hirudine in dezelfde mate bij aan de remming van trombine.
3. Zelfs met de aanwezigheid van plasmaproteïnen zet hirudin de werking voort, omdat het niet de neiging heeft om eraan te binden, zoals heparine.

De nieuwe generatie medicijnen heeft dus een direct effect en kan selectief werken op alle bronnen van trombine, inclusief verborgen, geassocieerd met fibrinestolsels. Bij gebruik van dit type substantie, is het risico op overlijden als gevolg van herhaalde trombose nul.

De nadelen van moderne middelen

De nieuwe generatie geneesmiddelen, die directe trombineremmers worden genoemd, hebben één groot nadeel - hoge kosten. Een behandelingskuur van 3 dagen (de gemiddelde herstelperiode voor trombose) kost de medische instelling $ 1000.

Hoewel de kosten van de cursus hoog zijn, kunnen in feite de kosten van een medische kliniek bij gebruik van hirudine en de analogen daarvan lager zijn dan in het geval van heparine.

Dit is het gevolg van het feit dat na toediening van hirudinepreparaten complicaties minder vaak voorkomen en dat bijna nooit de noodzaak van herhaalde behandeling verschijnt.

Heparine vermindert het risico op retrombose niet en na gebruik kan de patiënt opnieuw aan blokkering van bloedvaten lijden. Omgaan met deze complicaties blijkt soms duurder te zijn dan aanvankelijk gebruik van hirudine.

Kenmerken van hirudine en zijn analogen

Er zijn verschillende belangrijke geneesmiddelen van de nieuwe generatie, die directe remmers van trombine zijn. Dit is niet alleen kunstmatige heparine, maar ook zijn derivaten, evenals synthetische analogen.

Alle verbindingen verschillen in mate van werking, ernst van bijwerkingen, risico op re-trombose. Hieronder zijn vier hoofdbestanddelen, waarvan sommige actief worden gebruikt als primaire of adjuvante therapie voor trombose.

hirudine

Hirudine wordt beschouwd als de beste remmer van trombine. Het heeft een specifiek effect op deze stof: het voorkomen van de productie van trombine en het vernietigen van bestaande bloedstolsels, hirudine heeft geen invloed op vergelijkbare moleculen in de samenstelling.

Hierdoor wordt het vermogen van bloed om te coaguleren niet verminderd en de patiënt lijdt niet aan verhoogde interne of externe bloedingen.

Het medicijn kan oraal worden gebruikt, maar in dit geval zal het effect bijna onzichtbaar zijn. De introductie van een ader in de spier of onder de huid is optimaal.

Door de aanwezigheid van verschillende toepassingen is de tool geschikt voor vele soorten patiënten, inclusief patiënten met huidallergieën of spierproblemen.

Het medicijn blijft maximaal 6 uur in het bloed, hoewel het effect gemiddeld 4 uur duurt. De actie wordt binnen een half uur na toediening merkbaar. Na 8-18 uur worden de trombinewaarden weer normaal, terwijl het risico op retrombose tot nul afneemt.

Patiënten met een nierfunctiestoornis moeten de dosis van het geneesmiddel verlagen, omdat hirudine door nierinsufficiëntie langzamer uit het lichaam wordt geëlimineerd.

hirugen

Hirugen is een synthetisch analoog van hirudine. Hoewel het zich onderscheidt door zijn vermogen om verstopping van bloedvaten met trombine te voorkomen en tegelijkertijd de bloedstolling niet belemmert, heeft de stof een laag rendement.

De mate van bestrijding van trombine is laag en volgens deskundigen mogelijk onvoldoende om het leven van de patiënt te redden. Om deze reden wordt hirugen niet gebruikt in de medische praktijk. De stof is niet eens geslaagd voor klinische onderzoeken.

hirulog

Hirulog is een eiwit van kunstmatige oorsprong. De effectiviteit van de stof is sterk afhankelijk van de dosis, waardoor u het effect van de stof op de bloedkarakteristieken kunt aanpassen.

De stof in kwestie is 30% effectiever dan heparine. In klinische onderzoeken werd gevonden dat de verbinding in 77% van de gevallen 90 minuten na toediening een verbetering van de toestand van een patiënt met een hartinfarct veroorzaakt. Bij vergelijkbaar gebruik helpt heparine slechts in 47% van alle gevallen.

Hirulog kan een verhoogde bloeding veroorzaken, maar is tweemaal zo zeldzaam als bij traditionele heparine.

Complicaties na de introductie van het synthetische analogon van hirudine komen slechts in 3% van de gevallen voor, terwijl heparine een 11% geeft met bolustoediening. We hebben het over complicaties van het hemorragische type.

Helaas kan de chirurg naast hem ook hematurie en ernstige bloedingen veroorzaken, waarvoor bloedtransfusies nodig zijn. Hoewel de frequentie van optreden van de laatste bijwerking slechts 3,7 procent is.

argatroban

Argatroban is een polypeptide. Het is een reversibele remmer van trombine. Studies uitgevoerd met vrijwilligers hebben aangetoond dat de substantie door patiënten goed wordt verdragen en dat het aanpassen van de doses ervan het anticoagulerende effect kan verhogen of verlagen.

Het medicijn wordt intraveneus toegediend. De duur van de actie is 1 uur. Ondanks het feit dat de stof de productie van trombine, dat verantwoordelijk is voor de bloedstolling, remt, is er geen toename in bloedingen na toediening.

Bij patiënten met angina pectoris kan het medicijn het niveau van fibrinopeptide verlagen en pijn elimineren. In 23% van de gevallen hadden patiënten echter een tweede aanval van angina pectoris, wat gepaard gaat met het gebruik van hoge doses agratroban.

Bij myocardiaal infarct vertoonde argatroban betere resultaten dan heparine. Hoewel heparine ernstige bloedingen bij elke 10e patiënt veroorzaakt, resulteren lage doses van de stof in kwestie ook in slechts 2,6% van de gevallen, dat is bijna 4 keer minder.

Deze stof wordt meestal gebruikt als hulpmiddel bij de behandeling van heparine. Dit vermindert de dosis van de laatste en vermindert de kans op gevaarlijke bloedingen.

Anticoagulantia moeten worden geselecteerd op basis van de toestand van de patiënt, rekening houdend met mogelijke complicaties en bijwerkingen. Een trombineremmer van de nieuwe generatie wordt aanbevolen voor gebruik wanneer de effectiviteit van heparine waarschijnlijk afneemt en ook als de patiënt zich in een bijzonder ernstige toestand bevindt.

De therapie moet ook rekening houden met de waarschijnlijkheid van retrombose. Als het een bepaald percentage overschrijdt, moeten artsen overschakelen naar directe anticoagulantia.

Het gebruik van directe trombineremmers neemt geleidelijk toe. Ze zullen steeds vaker in gebruik worden genomen, en dit verlaagt de prijs van medicijnen.