33 antibloedplaatjesgeneesmiddelen, een lijst van zelfzorggeneesmiddelen

Antiplaatjesmiddelen zijn een groep geneesmiddelen die voorkomen dat bloedcellen aan elkaar plakken en een bloedstolsel vormen. De lijst met bloedplaatjesaggregatieremmers voor geneesmiddelen zonder recept werd vriendelijk verstrekt door dokter Alla Garkusha.

Anticoagulantia en antibloedplaatjesmiddelen, wat is het verschil

Als er schade in uw lichaam is, worden de bloedplaatjes naar de wondlocaties gestuurd, waar ze aan elkaar plakken en bloedstolsels vormen. Het stopt met bloeden in je lichaam. Als u een snee of wond heeft, is dit uiterst noodzakelijk. Maar soms zijn bloedplaatjes gegroepeerd in een bloedvat dat gewond is geraakt, ontstoken is of atherosclerotische plaques heeft. Onder al deze omstandigheden kan accumulatie van bloedplaatjes leiden tot de vorming van bloedstolsels in het bloedvat. Bloedplaatjes kunnen ook samen blijven rond stents, kunstmatige hartkleppen en andere kunstmatige implantaten die in het hart of de bloedvaten worden geplaatst. Het saldo van de twee prostaglandinen: prostacycline vasculair endotheel en thromboxaanplaatjes voorkomen hechting van bloedplaatjes en de vorming van celaggregaten.

Er is een verschil tussen antibloedplaatjesagentia en anticoagulantia.

• Antiplatelet-middelen zijn geneesmiddelen die de celaggregatie (plakken) verstoren en de vorming van bloedstolsels voorkomen. Ze worden gegeven aan mensen met een hoog risico op bloedstolsels. Antiplatelet agents hebben een milder effect.
• Anticoagulantia zijn geneesmiddelen die de stolling verstoren. Anticoagulantia worden voorgeschreven om de ontwikkeling van een hartaanval of beroerte te verminderen. Dit is een zware artillerie om trombose te bestrijden.

• heparine,
• Dicumarol (warfarine),
• bloedzuiger speeksel

Deze geneesmiddelen kunnen worden gebruikt als profylaxe voor de preventie van diepe veneuze trombose, embolie, en voor de behandeling van trombo-embolie, hartaanvallen en perifere vaatziekten. De bovengenoemde middelen remmen vitamine K-afhankelijke coagulatiefactoren en activering van antitrombine III.

Geen bloedstolsels!

Antiplatelet (bloedplaatjesaggregatie) en anticoagulantia zijn de basis voor het voorkomen van recidiverende beroertes. Hoewel die noch andere geneesmiddelen adherente bloedcellen (trombus) kunnen defragmenteren (vernietigen), zijn ze effectief in het beschermen van het stolsel tegen verdere groei en verder van vasculaire occlusie. Het gebruik van antibloedplaatjesmiddelen en anticoagulantia heeft het mogelijk gemaakt om het leven te redden van veel patiënten die een beroerte of een hartaanval hebben gehad.

Ondanks potentiële voordelen is antibloedplaatjesbehandeling niet voor iedereen geïndiceerd. Patiënten met lever- of nieraandoeningen, maagzweren of gastro-intestinale aandoeningen, hoge bloeddruk, bloedingsstoornissen of bronchiale astma vereisen een speciale dosisaanpassing.

Anticoagulantia worden als agressiever beschouwd dan antibloedplaatjesmiddelen. Ze worden voornamelijk aanbevolen voor mensen met een hoog risico op een beroerte en patiënten met atriale fibrillatie.

Hoewel anticoagulantia effectief zijn voor deze patiënten, worden ze meestal alleen aanbevolen voor patiënten met ischemische beroertes. Anticoagulantia zijn duurder en hebben een hoger risico op ernstige bijwerkingen, zoals hematomen en huiduitslag, bloedingen in de hersenen, maag en darmen.

Waarom hebben we trombocytenaggregatiering nodig?

De patiënt krijgt meestal disaggreganten voorgeschreven, als de geschiedenis bevat:

• coronaire hartziekte;
• hartaanvallen;
• keelpijn;
• beroertes, voorbijgaande ischemische aanvallen (TIA);
• perifere vaatziekte
• Bovendien worden antibloedplaatjesmiddelen vaak voorgeschreven in de verloskunde om de bloedstroom tussen de moeder en de foetus te verbeteren.

Antiplateletteringstherapie kan ook worden voorgeschreven aan patiënten voor en na angioplastiek, stenting en coronaire bypass-procedures. Alle patiënten met atriale fibrillatie of hartklepinsufficiëntie worden geneesmiddelen tegen bloedplaatjes voorgeschreven.

Alvorens in te gaan op de beschrijving van verschillende groepen bloedplaatjesaggregatieremmers en de complicaties die gepaard gaan met hun gebruik, wil ik een groot en vet uitroepteken plaatsen: met bloedplaatjesaggregatieremmers zijn grappen slecht! Zelfs degenen die worden verkocht zonder recept van een arts hebben bijwerkingen!

Nonprescription List of Antipletelet Agents

• Preparaten op basis van acetylsalicylzuur (aspirine en zijn tweelingbroers): aspirine, cardio, trombotische, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (goedkoopste), aspicore en anderen;
• geneesmiddelen van de Ginkgo Biloba-fabriek: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamine E - alfa-tocoferol (formeel niet in deze categorie, maar vertoont dergelijke eigenschappen)

Naast Ginkgo Biloba hebben veel andere planten antiaggregerende eigenschappen, ze moeten vooral voorzichtig worden gebruikt in combinatie met medicamenteuze behandeling. Plantaardige antitrombocytenmiddelen:

• bosbessen, paardenkastanjes, zoethout, niacine, ui, rode klaver, soja, wort, tarwegras en wilgenschors, visolie, selderij, cranberry, knoflook, soja, ginseng, gember, groene thee, papaya, granaatappel, ui, kurkuma, sint-janskruid, tarwegras

Er moet echter aan worden herinnerd dat het chaotische gebruik van deze plantaardige stoffen kan leiden tot ongewenste neveneffecten. Alle fondsen zouden alleen onder controle van bloedonderzoek en constant medisch toezicht moeten worden genomen.

Soorten plaatjesremmende geneesmiddelen, classificatie

Classificatie van antibloedplaatjesgeneesmiddelen wordt bepaald door het werkingsmechanisme. Hoewel elk type op zijn eigen manier werkt, helpen al deze hulpmiddelen de bloedplaatjes samen te houden en bloedstolsels te vormen.

Aspirine komt het meeste voor bij antibloedplaatjesmiddelen. Het behoort tot cyclo-oxygenaseremmers en voorkomt de intensieve vorming van tromboxaan. Patiënten na een hartinfarct nemen aspirine om verdere bloedstolsels in de bloedvaten te voorkomen die het hart voeden. Lage doses aspirine (soms "baby-aspirine" genoemd) kunnen dagelijks helpen.

Classificatie van antibloedplaatjesaggregatiemiddelen

• ADP-receptorblokkers
• glycoproteïne-receptorblokkers - IIb / IIIa
• fosfodiësteraseremmers

wisselwerking

Andere geneesmiddelen die u neemt, kunnen het effect van bloedplaatjesaggregatieremmende middelen verhogen of verlagen. Zorg ervoor dat u uw arts vertelt over elk medicijn, vitaminen of kruidensupplementen die u neemt:

• geneesmiddelen die aspirine bevatten;
• niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (nvpp), zoals ibuprofen en naproxen;
• wat hoestmiddel;
• anticoagulantia;
• statines en andere cholesterolverlagende geneesmiddelen;
• geneesmiddelen ter voorkoming van hartaanvallen;
• protonpompremmers;
• geneesmiddelen voor brandend maagzuur of het verminderen van de zuurgraad van de maag;
• bepaalde geneesmiddelen voor diabetes;
• sommige diuretica.

Wanneer u decontaminanten gebruikt, moet u ook vermijden te roken en alcohol te drinken. U moet uw arts of tandarts vertellen dat u bloedplaatjesaggregatieremmers gebruikt voordat u een chirurgische of tandheelkundige ingreep ondergaat. Omdat elk geneesmiddel uit de antibloedplaatjesclassificatie het vermogen van bloed om te stollen vermindert en hen vóór de interventie neemt, riskeert u, omdat dit tot overmatig bloeden kan leiden. Het kan nodig zijn om te stoppen met het innemen van dit geneesmiddel gedurende 5-7 dagen voordat u de tandarts of operatie bezoekt, maar stop niet met het gebruik van het geneesmiddel zonder eerst een arts te raadplegen.

Meer over ziektes

Overleg met uw arts over uw ziekte voordat u regelmatig antibloedplaatjes krijgt. De risico's van het nemen van medicatie moeten worden geëvalueerd met de voordelen ervan. Hier zijn enkele ziektes die u zeker aan uw arts moet vertellen als u antibloedplaatjesgeneesmiddelen voorgeschreven krijgt. Dit is:

• allergie voor bloedplaatjesaggregatieremmers: ibuprofen of naproxen;
• zwangerschap en borstvoeding;
• hemofilie;
• De ziekte van Hodgkin;
• maagzweer;
• andere problemen met het maag-darmkanaal;
• nier- of leverziekte;
• coronaire hartziekte;
• congestief hartfalen;
• hoge druk;
• bronchiale astma;
• jicht;
• bloedarmoede;
• polyposis;
• deelnemen aan sport of andere activiteiten waardoor u risico loopt op bloedingen of blauwe plekken.

Wat zijn de bijwerkingen?

Soms veroorzaakt het medicijn ongewenste effecten. Niet alle bijwerkingen van anti-bloedplaatjestherapie worden hieronder vermeld. Als u denkt dat u deze of andere onplezierige gevoelens heeft, moet u dit aan uw arts vertellen.

Vaak voorkomende bijwerkingen:

• verhoogde vermoeidheid (vermoeidheid);
• brandend maagzuur;
• hoofdpijn;
• indigestie of misselijkheid;
• buikpijn;
• diarree;
• neusbloedingen.

Zelden voorkomende bijwerkingen:

• allergische reactie, met zwelling van het gezicht, keel, tong, lippen, handen, voeten of enkels;
• huiduitslag, jeuk of urticaria;
• braken, vooral als braaksel eruitziet als koffiedik;
• donkere of bloederige ontlasting of bloed in de urine;
• moeilijk ademhalen of slikken;
• moeite met het uitspreken van woorden;
• ongebruikelijke bloeden of blauwe plekken;
• koorts, rillingen of keelpijn;
• hartkloppingen;
• geel worden van de huid of ogen;
• gewrichtspijn;
• zwakte of gevoelloosheid in de arm of het been;
• verwarring of hallucinaties.

Het kan zijn dat u de rest van uw leven antibiotica tegen bloedplaatjes moet gebruiken, afhankelijk van uw toestand. U moet regelmatig een bloedtest ondergaan om uw bloedstolsels te zien. De reactie van het lichaam op de behandeling van bloedplaatjes tegen bloedplaatjes moet strikt worden gecontroleerd.

De informatie in dit artikel is alleen ter referentie en kan het advies van een arts niet vervangen.

Antipletelet therapie is

Trombose, bloedplaatjes en trombocytenaggregatieremmers.

Arteriële trombose, gemanifesteerd door pathologieën zoals een hartinfarct en ischemische beroerte, is de belangrijkste doodsoorzaak en invaliditeit in de wereld. Bij de vorming van bloedstolsels in zowel fysiologische als pathologische omstandigheden spelen bloedplaatjes een leidende rol. In het vaatbed zijn ze inactief en intact endotheel heeft antithrombotische eigenschappen, omdat het stoffen vrijmaakt zoals stikstofmonoxide (NO), prostacycline, weefselplasminogeenactivator (t-PA), weefselfactorremmer. Wanneer een endotheeldefect optreedt of een verandering in de afschuifspanning optreedt, treedt de afgifte van trombogene verbindingen op, die coagulatie (plasma) en cel (bloedplaatjes) hemostase veroorzaakt.

Adhesie van bloedplaatjes aan de verwonde endotheel optreedt als gevolg van de wisselwerking van collageen met bloedplaatjes glycoproteïne receptoren op het membraan waar de koppeling uitvoert von Willebrand factor (factor VIII). Na adhesie aan de arteriële wand of als gevolg van de interactie van specifieke receptoren met adrenaline, trombine, serotonine, tromboxaan A₂ (TxA₂) en activering en aggregatie van adenosinedifosfaat (ADP) -plaatjes.

Purine P2Y-receptoren geassocieerd met G-proteïnen en protease-geactiveerde receptoren voor trombine (PAR) zijn betrokken bij het verbeteren van bloedplaatjesaggregatie. Verschillende typen ADP-specifieke receptoren, uitgedrukt door bloedplaatjes, zijn in het menselijk lichaam gedetecteerd. P2Y-activering₁₂-receptoren verlaagt de activiteit van adenylaatcyclase (AC), als een resultaat wordt de hoeveelheid cAMP verminderd, vindt trombocytegranulering en -activering plaats en, uiteindelijk, trombusvorming.

In geactiveerde bloedplaatjes neemt de activiteit van fosfolipase A2 (PLA2), een sleutelenzym in het metabolisme van arachidonzuur, toe. Type 1 cyclooxygenase (COX-1) cyclo-oxygenase katalyseert de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen, die vervolgens worden omgezet in TxA₂. Bloedplaatjes brengen specifieke tromboxaanreceptoren tot expressie (TPa), waarvan de stimulering leidt tot verhoogde primaire activering van cellen veroorzaakt door trombine of collageen.

Trombine interageert met bloedplaatjes door twee receptoren die worden geactiveerd door proteasen: PAR-1 en PAR-4. Stimulering van deze receptoren door verschillende signaalmoleculen leidt tot de activatie van fosfolipase β en remming van AC. PAR-1 is de hoofdreceptor op menselijke bloedplaatjes, het heeft een 10-100 keer grotere affiniteit voor trombine vergeleken met PAR-4 en veroorzaakt snellere celactivatie. Aangenomen wordt dat deze gemedieerde PAR-1-plaatjesactivering pathologische trombusvorming verschaft, terwijl PAR-4 voornamelijk betrokken is bij het handhaven van normale hemostase.

De laatste fase van trombusvorming veroorzaakt door glycoproteïne receptor IIb / IIIa, die behoren tot de klasse van integrinen (allbp3) en zijn de meest voorkomende bloedplaatjes membraanreceptoren. De interactie van geactiveerde integrine allbp3 met fibrinogeen en von Willebrand factor verschaft irreversibele binding van bloedplaatjes aan vreemde oppervlakken en tussen elkaar om de adhesie, aggregatie en stolling terugtrekken stabiliseren [2].

Geneesmiddelen die de bloedplaatjesaggregatieactiviteit remmen, voorkomen effectief de ontwikkeling van acute ischemische gebeurtenissen in verschillende vasculaire pools [1].

Classificatie van antibloedplaatjesaggregatiemiddelen.

De hoofdgroepen van antibloedplaatjesagentia worden conventioneel verdeeld in 2 groepen:

1. bloedplaatjesreceptorblokkers
   1. ADP-receptorblokkers
   2. PAR-receptorblokkers
   3. glycoproteïne IIb / IIIa-receptorblokkers
2. geneesmiddelen die plaatjeszymen remmen
   1. COX-remmers
   2. PDE-remmers

Er moet worden opgemerkt dat deze classificatie aanzienlijk kan worden aangevuld in het volgende decennium met nieuwe groepen die in dit bericht worden beschreven.

Initiële binding van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand wordt gemedieerd door collageen verblijf bloedplaatjesoppervlak glycoproteïne VI en integrine α2β1 en de binding van von Willebrand factor (vWF) met bloedplaatjesoppervlak glycoproteïne 1b (GP1b-), vormen van een complex stollingsfactoren GP1b-IX-V. Dit is een receptorcomplex aan andere liganden bloedplaatjes (trombospondine, collageen en P-selectine) en de leukocyt integrine αMβ2 procoagulant factoren (trombine, kininogen, factoren XI en XII). Wat resulteert in de coagulatie cascade, trombine een krachtige activator van plaatjes door binding met twee soorten receptoren: protease geactiveerde receptoren voor trombine receptor type 1 (PAR1) en type 4 (PAR4).

Bij de activatie van bloedplaatjes zijn er positieve feedbackmechanismen, gemedieerd door drie groepen receptoren - de purine-receptoren van ADP P2Y₁ en P2Y₁₂ (geactiveerde ADP afgegeven uit granules van bloedplaatjes), 5HT_2A-serotonine-receptoren (het zit ook in bloedplaatjes en wordt vrijgegeven wanneer ze worden geactiveerd) en tromboxane prostanoïde A2-receptoren (TxA₂), die is gevormd met de deelname van het enzym COX-1. De binding tussen bloedplaatjes vindt plaats met de deelname van fibrinogeen en vWF, die geassocieerd zijn met geactiveerde αIIbβ3-integrines (er zijn ongeveer 80.000 op elk bloedplaatje). De fixatie van inter-trombocytenbindingen wordt ook gemedieerd door andere receptoren, waaronder de adhesieve moleculen JAM-A en JAM-C, de factor Gas6 en afrin. Adhesie van monocyto en bloedplaatjes vindt plaats met de deelname van P-selectine-bloedplaatjes en het ligand PSGL1 aan het oppervlak van monocyten. Geactiveerde monocyten, bloedplaatjes en microdeeltjes vormen het oppervlak voor de vorming van een trombus. Goedgekeurde antibloedplaatjesaggregaten worden in het blauw weergegeven. Antiplatelet agents op de ontwikkelingsstadia en hun targets zijn groen gemarkeerd. Strategieën voor het maken van nieuwe aniagregantov worden aangegeven in het rood.

AA - arachidonzuur, EP3 - PGE2 receptor, PDE - fosfodiesterase, PG - prostaglandinen, PI3Kβ - fosfoinositide 3-kinase β.

I. Bloedplaatjesreceptorblokkers

a) ADP-receptorblokkers

Het moleculaire doelwit van de ADP-receptorremmers is P2Y₁₂-de receptor. Het behoort tot de klasse van receptoren geassocieerd met G-eiwitten en wordt geactiveerd door ADP. P2Y-activering₁₂-receptor leidt tot remming van AC en lagere niveaus van cAMP in bloedplaatjes. Dit vermindert op zijn beurt de fosforylering van het VASP-eiwit en leidt uiteindelijk tot activering van de IIb / IIIa-receptoren. Hun activering verhoogt de synthese van tromboxaan en verlengt de aggregatie van bloedplaatjes. Aldus remming van P2Y₁₂-receptoren zullen de binding van fibrinogeen aan IIb / IIIa-receptoren verstoren en een antibloedplaatjeseffect uitoefenen [1, 2].

P2Y-blokkers₁₂-receptoren zijn verdeeld in twee klassen: thienopyridine (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel), dat onomkeerbaar blokkeren van de receptoren, en derivaten van andere verbindingen (kangrelor, ticagrelor, elinogrel) reversibel werkende. Alle thienopyridines zijn prodrugs, hun actieve metabolieten worden gevormd door plasma-esterasen of levercytochromen [11, 12].

• Ticlopidine
Is het eerste geneesmiddel in deze groep en klinisch gebruikt in 1978 g. Ticlopidine vormen onder invloed van vier iso-enzym CYP3A4 metabolieten, waarvan er een farmacologische activiteit. Vermindert ADP-geïnduceerde expressie van glycoproteïne IIb / IIIa-receptoren. Aanzienlijk remt plaatjesaggregatie opgewekt door ADP en collageen voorkomt aggregatie tijdens bedrijf, trombine, serotonine, epinefrine en PAF in kleine concentraties. Het antibloedplaatjeseffect van ticlopidine treedt op 24-48 uur na inname, bereikt een maximum na 3-5 dagen, blijft bestaan ​​gedurende 3 dagen na het stoppen van de behandeling. Plaatjesaggregatie, geïnduceerd door ADP, keert pas na 4-8 dagen terug naar basiswaarden. Biobeschikbaarheid - 80-90% lening met plasma-eiwitten - 98%, de eliminatie half -. Ongeveer 13 uur In ruil behandeling eliminatiehalfwaardetijd verlengd tot 4-5 dagen. Tweederde van de dosis ticlopidine wordt uitgescheiden in de urine, éénderde in de gal [1, 5].

De bijwerkingen van ticlopidine, die het gebruik ervan beperken, zijn neutropenie en trombocytopenie. Daarom werd ticlopidine op dit moment met succes vervangen door analogen. Het veroorzaakt dyspepsie, maag bloeden, maagzweer, leukopenie, trombocytopenie (in de eerste 3-4 maanden van behandeling, moet een bloedtest elke 2 weken uit te voeren is), verhogingen bloed leverenzymen oorsprong [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Een ander thienopyridinederivaat, 6 keer sterker dan ticlopidine, remt aggregatie van bloedplaatjes, selectief en blokkeert onomkeerbaar P2Y₁₂-receptoren. Vermindert de ADP-afhankelijke expressie van glycoproteïne IIb / IIIa-receptoren, die de binding van fibrinogeen daaraan verstoort. Gebruikt sinds 1998

Clopidogrel biobeschikbaarheid is 50%, zoals van enterocyten glycoproteïne F. Verbonden met plasmaproteïnen verwijderd - 94-98%. De half-eliminatieperiode is 8 uur Na absorptie in de darm van 85% van clopidogrel wordt het door carboxylasen gehydrolyseerd tot een inactieve metaboliet. De resterende 15% wordt snel gemetaboliseerd door cytochroom lever (voornamelijk CYP2C19) in twee fasen te vormen als gevolg van de actieve metaboliet (2-oksaklopidogrel) gelijktijdig en onomkeerbaar blokkeren P2Y₁₂-receptoren. Het belangrijkste belang is de oxidatie met de deelname van CYP2C19, het polymorfisme van zijn gen bepaalt in hoge mate de individuele reactie op clopidogrel. Irrationele drug genomen met calciumantagonisten van de dihydropyridine groep die CYP3A4 en protonpompremmers (PPI), waardoor de activiteit van CYP2C19 oxideren (uitgezonderd - pantoprazol en rabeprazol). Uitscheiden in urine en gal [1, 12, 13].

Remming van de aggregatie begint 2 uur na inname van clopidogrel via de mond bij een dosis van 400 mg, het maximale effect ontstaat na 4-7 dagen behandeling met een dosis van 50-100 mg / dag. Aggregatie wordt niet hersteld gedurende de gehele circulatieperiode van bloedplaatjes (7-10 dagen).

Wijs binnen voor de preventie van hartinfarct, ischemische beroerte, perifere arteriële trombose, cardiovasculaire sterfte bij patiënten met atherosclerose, diabetes, als je meer dan een ischemische gebeurtenis in de geschiedenis van de nederlaag van verschillende vasculaire bedden. Clopidogrel voorkomt trombose na percutane coronaire interventies, hoewel het gebruik ervan beperkt is vanwege het risico op bloedingen.

In de klinische praktijk zijn er individuele verschillen tussen patiënten als reactie op clopidogrel. De mechanismen van de verschillende respons op het medicijn worden als volgt uitgelegd. Ten eerste omdat clopidogrel wordt gemetaboliseerd door hepatische cytochroom medicijnen concurreren met clopidogrel voor biotransformatie (bijvoorbeeld, STI) en remmen de activiteit van lever cytochromen, kan de activiteit van clopidogrel verminderen. Normaal gebruik van grapefruitsap (600-800 ml) kan bijvoorbeeld het antibloedplaatjeseffect van clopidogrel aanzienlijk verminderen. Hoewel de klinische betekenis van cytochroomremmers voor het effect van clopidogrel nog steeds twijfelachtig is. Ten tweede kan clopidogrel-activiteit het roken verhogen, waarschijnlijk als gevolg van de inductie van CYP1A2, een metabolische activator van clopidogrel. Ten derde is voldoende voorkomende variant isoform CYP2C19 met een verminderde activiteit (ongeveer 30% in Europa, 40% van de Afrikaanse en> 50% van de Aziaten), die aanzienlijk vermindert niveaus van de actieve metaboliet van clopidogrel. En ten vierde, zijn er aanwijzingen dat het belang van de effectiviteit van clopidogrel speelt originele bloedplaatjes reactie op ADP, veroorzaakt waarschijnlijk P2Y receptor gen polymorfisme₁₂.

Clopidogrel zelden ticlopidine veroorzaakt gastro-intestinale bijwerkingen, bloedingen, leukopenie, trombocytopenie, huiduitslag. Bij patiënten met een goede respons op clopidogrel is het risico op ernstige complicaties van hart- en vaatziekten lager, maar het risico op bloedingen neemt toe [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridine, prodrug, onomkeerbare P2Y-remmer₁₂-receptoren. Het werd in 2009 geïntroduceerd op de farmaceutische markt. Verschilt in hogere efficiëntie in vergelijking met clopidogrel. De actieve metabolieten van prasugrel worden gevormd onder invloed van intestinale esterasen en cytochromen van bloedplasma en lever, dus het is minder afhankelijk van de activiteit van laatstgenoemde. In vergelijking met clopidogrel vindt prasugrel-actie sneller plaats. Daarnaast heeft prasagrel een grotere biologische beschikbaarheid en minder variabiliteit in respons op behandeling bij patiënten. Het maximale effect treedt op na 2 dagen, na het staken van de bloedplaatjes wordt hun functie ook 2 dagen hersteld.

Een oplaaddosis van 60 mg prasagrel heeft een meer uitgesproken antiaggregant effect dan de startdosering van clopidogrel 300-600 mg. Onderhoudsdoses prasugrel 10 mg zijn ook effectiever dan onderhoudsdoses (75 mg) van clopidogrel [10].

Prasugrel is goedgekeurd voor de preventie van trombose bij het uitvoeren van PCI van patiënten met ACS. Ook heeft het medicijn zijn effectiviteit laten zien in het verminderen van het risico op een hartinfarct. De hoge antibloedplaatjesaggregatie activiteit van prasagrel was geassocieerd met een significante toename van het risico op hemorragische complicaties. Het hoogste risico op complicaties bloeden was in de subgroepen van patiënten die eerder een beroerte of TIA, evenals meer dan 75 jaar en met een gewicht van minder dan 60 kg. In dit verband wordt voorgesteld om een ​​onderhoudsdosis van 5 mg (in plaats van 10 mg) te gebruiken voor patiënten met lichaamsgewicht. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Unlike ticlopidine en clopidogrel is ticagrelor cyclopentyl-triazolo-pyrimidine en omkeerbare P2Y antagonist₁₂-receptoren. Evenals prasagrel werkt ticagrelor snel en is het een sterkere remmer van de bloedplaatjesaggregatie dan clopidogrel en veroorzaakt het ook een lager risico op bloedingen.

Ticagrelor prodrug is niet bloedplaatjes en het moedermolecuul remmen, terwijl 30-40% van zijn activiteit zal het metaboliet (AR C124910XX), met deelname van cytochroom CYP3A4 en CYP3A5. Het medicijn bindt reversibel aan de niet-concurrerende site P2Y₁₂-de receptor is dus een allosterische regulator van ADP-afhankelijke bloedplaatjesactivering. In vergelijking met clopidogrel associeert ticagrelor een sneller, stabieler en voorspelbaarder effect. Bovendien remt ticagrelor de heropname van adenosine, d.w.z. verhoogt zijn niveau in plasma. Adenosine veroorzaakt effecten zoals de uitbreiding van de coronaire vaten, reductie van ischemische en reperfusie schade, remming van inflammatoire respons door stress, negatieve chronotrope effecten en romotropny, verminderde glomerulaire filtratiesnelheid en stimulatie van pulmonaire C vezels die dyspnoe kan veroorzaken. Hoewel deze effecten nog moeten worden bestudeerd, kunnen ze bijdragen aan het verminderen van de mortaliteit van patiënten met ACS die ticagrelor (RCT PLATO) kregen. Adenosine verklaart ook de bijwerkingen van ticagrelor - beats, verhoogde serumcreatinine en dyspneu (in 15-22% van de patiënten).

Het effect van ticagrelor treedt op binnen 30 minuten na toediening, op welk moment meer dan 40% van de bloedplaatjes wordt geremd. Het maximale effect ontstaat na 2 uur. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 8-12 uur, de stabiele concentratie wordt na 2-3 dagen bereikt. Omdat het een omkeerbare remmer van P2Y is₁₂-receptoren, daarna met de afschaffing van het medicijn, wordt de functie van de bloedplaatjes sneller hersteld dan wanneer thienopyridines worden ingenomen. De aanbevolen oplaaddosis ticagrelor is eenmaal daags 180 mg en ondersteunt - tweemaal daags 90 mg via de mond.

Het werkingsmechanisme van ticagrelor (dat reversibel bindt) vereist een andere benadering bij de behandeling van patiënten die een bloeding hebben ontwikkeld. Terwijl patiënten die aspirine en thienopyridines voldoende plaatjestransfusies en de gevolgen ticagrelor circulerende metaboliet kan echter bestaan ​​deze wijze [1].

• Kangrelor
Het is een analoog van ATP, blokkeert de P2Y-receptoren reversibel.₁₂ bloedplaatjes, vereist geen metabole activering, wordt gekenmerkt door een korte half-eliminatie periode (3-6 minuten), heeft een snel anti-bloedplaatjes effect gedurende 60 minuten. Het wordt alleen intraveneus toegediend. In bloed wordt kangrelor gedefosforyleerd tot een inactieve nucleoside. Kangrelor intraveneuze infusie voor een noodstop van de aggregatie van bloedplaatjes in myocardinfarct, PCI, evenals in gevallen waarin de korte effect vereist is, zoals tijdens aortocoronary bypass [1, 9, 12].

• Elinogrel
Chemisch gerelateerd aan sulfonylureumderivaten, omkeerbare P2Y-antagonist₁₂-receptoren. Vereist geen metabole activering, geschikt voor orale en intraveneuze toediening. Het effect ontwikkelt zich zeer snel (binnen 20 minuten), de piekplasmaconcentratie wordt bereikt na 4-6 uur, bijna volledig verwijderd na 24 uur. De halfwaardetijd is ongeveer 12 uur. Ongeveer 60% van de dosis wordt uitgescheiden in de urine. Aangezien sulfonylureums is, is het mogelijk (maar nog niet onderzocht) kruisallergie de andere preparaten van deze groep (antidiabetica, diuretica) [12].

b) PAR1-remmers

Trombine, dat tijdens de coagulatiecascade wordt gevormd, is een sterke activator van bloedplaatjes door twee soorten receptoren die worden geactiveerd door proteasen, PAR1 en PAR4. Stimulering van deze receptoren door middel van verschillende signaalmoleculen leidt tot de activatie van fosfolipase β en remming van adenylaatcyclase. PAR-1 is de hoofdreceptor op menselijke bloedplaatjes, het heeft een 10-100 keer grotere affiniteit voor trombine vergeleken met PAR-4 en veroorzaakt snellere celactivatie. Aangenomen wordt dat deze gemedieerde PAR-1-plaatjesactivering pathologische trombusvorming verschaft, terwijl PAR-4 voornamelijk betrokken is bij het handhaven van normale hemostase. Daarom zal bloedplaatjes receptor PAR-1 Unit hun trombine gemedieerde activatie remt, maar niet trombine-geïnduceerde activering van fibrinogeen, de laatste stap van de coagulatiecascade. Op dit moment worden er 2 van dergelijke antagonisten bestudeerd en toegepast - vorapaxar en atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar is een synthetisch 3-fenylpyridine, een analogon van himbacin. Na inname komt vorapaxar snel in de bloedbaan, heeft een hoge biologische beschikbaarheid en een lange halfwaardetijd (165-311 uur). Woxaxar-eliminatie vindt voornamelijk plaats met de deelname van lever-CYP3A-enzymen, slechts 5% van vorapaxar wordt uitgescheiden door de nieren. Vorapaksar kan in de eerste week van gebruik de TRAP-gemedieerde bloedplaatjesaggregatie met 80% verminderen. omdat het heeft een lange halfwaardetijd, zelfs na 4 weken na stopzetting van de activiteit blijft de bloedplaatjesactiviteit op 50%. In tegenstelling tot andere plaatjesaggregatieremmers heeft vorapaxar geen invloed op ADP-gemedieerde bloedplaatjesaggregatie, stollingsparameters en bloedingstijd.

Vorrapaksar is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een hartinfarct en perifere vaatziekten. Het geneesmiddel is gecontra-indiceerd voor patiënten met een beroerte, TIA en intracraniële bloedingen, omdat verhoogt het risico op bloedingen aanzienlijk. Bovendien creëert de lange halfwaardetijd van povaxar het probleem van neutralisatie van het antibloedgenelet-effect (zolang er geen specifiek antidotum is) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Naast de hoofdzaak atopaksar veroorzaakt veranderingen in expressie van hoofdoppervlak receptoren, waaronder glycoproteïne IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin en trombospondine. Met voordeel geëlimineerd door het spijsverteringskanaal, 10% van de ingevoerde stoffen uitgescheiden door de nieren. Vergeleken met vopaksarom het een veel kortere plasmahalfwaardetijd -. 22-26 h Fase II klinische studies bleek atopaksara veiligheid bij doseringen van 50, 100 en 200 mg, en een lager risico op bloedingen vergeleken met aspirine. Momenteel in fase 3 van klinische onderzoeken.

Er worden pogingen ondernomen om PAR4-antagonisten te creëren. Het medicijn, met codenaam BMS - 986120, bevindt zich in Fase I klinische studies. Bij primaten vertoonde het een antithrombotische werkzaamheid vergelijkbaar met clopidogrel, maar zonder de hemostase te beïnvloeden [7].

c) IIb / IIIa-receptorantagonisten

Activering van glycoproteïne IIb / IIIa-receptoren is het laatste algemene stadium van aggregatie van bloedplaatjes. Antagonisten van glycoproteïne IIb / IIIa-receptoren als gevolg van de kortetermijnblokkade van doelen remmen de vorming van fibrinebruggen tussen bloedplaatjes. Receptor blokkerende middelen glycoproteïne IIb / IIIa te verdelen in grote (abciximab) en kleine (eptifibatide, tirofiban) -molecuul. Hun doelwit is de laatste fase van de bloedplaatjesaggregatieroute sindsdien ze concurreren met de von Willebrand-factor en fibrinogeen voor binding aan de glycoproteïne IIb / IIIa-receptor.

Abciximab een gehumaniseerd antigeen-bindend fragment van monoklonale muizenantilichamen, is een cyclisch heptapeptide eptifibatide conservatieve RGD-sequentie van "arginine-glycine-asparagine" (dit bootst de sequentie in fibrinogeen), tirofiban inclusief niet-proteïne aard, ook nabootsen bindingdomein van fibrinogeen. Alle geneesmiddelen worden alleen intraveneus toegediend, worden veel gebruikt bij patiënten met ACS en tijdens PCI. In klinische studies bij patiënten c ACS intensivering antibloedplaatjestherapie gevolg intraveneuze blokkerende IIb / IIIa glycoproteïne receptoren leidde tot een significante (gemiddeld 21%) vermindering van het risico van overlijden en niet fatale trombose geassocieerd met intracoronaire interventies, in vergelijking met behandeling met aspirine, maar deze De resultaten werden verkregen vóór de introductie van thienopyridinederivaten in de klinische praktijk. Momenteel is het gebruik van blokkeerders van glycoproteïne IIb / IIIa receptor weinig interventionele behandeling van ACS in situaties conjugeren met een hoog risico op trombose of het behoud van myocardiale ischemie en onmogelijkheid DAAT (DAAT standaardmodi even effectief).

Verder remming van bloedplaatjesaggregatie, deze geneesmiddelen ook stollingsremmende activiteit, die zich manifesteert in de verlenging van de stollingstijd, trombine en bloedplaatje stollingsactiviteit. De mechanismen van de anticoagulerende werking van de IIb / IIIa-receptorblokkers omvatten het voorkomen van de binding van protrombine aan de IIb / IIIa-receptoren. Abciximab bindt ook aan integrines avß3 en α mβ2, maar de klinische betekenis van deze interactie blijft onduidelijk.

De mogelijkheden voor farmacologische effecten op andere glycoproteïnen die de functionele activiteit van bloedplaatjes reguleren, worden actief bestudeerd. Verschillende antagonisten van de von Willebrand-factor, collageenreceptorremmers, glycoproteïne VI en glycoproteïne Ib, bevinden zich in verschillende stadia van preklinische ontwikkeling [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Chimerische antilichamen bestaande uit Fab-fragmenten van muizenantilichamen tegen glycoproteïne IIb / IIIa in complex met het constante gebied van humaan immunoglobuline c7E3. Onherstelbaar blokkeert de IIb / IIIa-receptoren op bloedplaatjes (80% 2 uur na infusie in een ader). Overtreedt de binding van receptoren, activatoren van adhesie en aggregatie - vitronectine, fibronectine, von Willebrand-factor en fibrinogeen. Het antibloedplaatjeseffect duurt 48 uur (abciximab wordt afgezet in verband met bloedplaatjes).

Abciximab wordt continu toegediend in een ader tijdens coronaire angioplastiek bij mannen met ACS. De behandeling is het meest effectief met een hoog gehalte aan troponinen en ligand CD40-receptoren in het bloed. Bij vrouwen stijgt het niveau van cardiale troponinen minder vaak in het bloed, waardoor het therapeutische effect van abciximab minder uitgesproken is. Voor veilige therapie worden geactiveerde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), hematocriet, troponine, hemoglobine en bloedplaatjesiveaus gecontroleerd.

Bijwerkingen abciximab - bloeden, bradycardie, hart block, hypotensie, misselijkheid, braken, borstvliesuitstroming, longontsteking, perifeer oedeem, anemie, leukocytose, thrombocytopenie, allergische reacties (anafylactische shock) [9].

• Eptifibatid
Synthetisch cyclisch peptide (6 aminozuren met het residu van deaminocysteïne). Omkeerbaar blokkeert de IIb / IIIa-receptoren van plaatjes. Aggregatie wordt hersteld met 50% na 4 uur na het stoppen van de infusie. Geen significant effect op protrombinetijd en aPTT. Communicatie met plasma-eiwitten - 25%. Meeste weergeefgeheugen in ongemodificeerde vorm of als metabolieten, eliminatiehalfwaardetijd -. 2,5 h eptifibatide uitgegoten in de ader als een bolus, gevolgd door infusie gedurende 12-72 uur na infarct en onstabiele angina en ter voorkoming van trombotische occlusie van de aangedane slagader en acute ischemische complicaties van PCI, inclusief intracoronaire stenting. Met de introductie van eptifibatida mogelijke bloedingen en trombocytopenie [9, 11].

Abciximab en eptifibatide gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid, bloeding, cerebrovasculaire aandoeningen (inclusief geschiedenis), hoge bloeddruk, hemorragische diathese, vasculitis, trombocytopenie, uitgebreide operatie en trauma in de voorgaande maand 1.5. Indirecte anticoagulantia worden 7 dagen voor de beoogde infusie van abciximab en eptifibatide geannuleerd. Resistentie kan optreden als gevolg van IIb / IIIa-receptor polymorfisme. Bij sommige patiënten bevinden IIb / IIIa-receptoren zich in het cytoplasma van bloedplaatjes en zijn niet beschikbaar voor de werking van abciximab en eptifibatide, maar worden geactiveerd door fibrinogeen en trombine.

• Tirofiban
Het is een tyrosinederivaat van niet-peptide aard. Het begin van het effect is snel, net als de stopzetting. De eliminatietijd van plasma-eliminatie is ongeveer 2 uur. Het heeft een hoge specificiteit voor IIb / IIIa-receptoren, maar lage affiniteit. Uitgescheiden door de nieren. Eptifibatide en tirofiban worden gecombineerd met ASA- en heparinepreparaten [9, 11].

Antagonisten IIb / IIIa voor orale (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) effectief gebleken in klinische studies en hebben een hoog risico op trombocytopenie [14].

Tabel 2. Vergelijkende kenmerken van glycoproteïne IIb / IIIa-receptorblokkers.

II. Bloedplaatjes enzymremmers

a) Fosfodiesteraseremmers (PDE's)

• Dipyridamol
Pyridopyrimidine-derivaat, antibloedplaatjes en vasodilatator. Dipyridamol remt de aggregatie van bloedplaatjes door verschillende mechanismen: remt PDE, blokkeert de heropname van adenosine (dat inwerkt op A₂-plaatjesreceptoren en activeert adenylaatcyclase) en remt de synthese van tromboxaan A2. En adenosine deaminase remmende fosfodiësterase III, dimiridamol verhoogt endogene bloedspiegels van antibloedplaatjesaggregatiemiddelen - adenosine en cAMP stimuleert de afgifte van prostacycline door endotheelcellen remt ATP capture endotheel, wat leidt tot een verhoging van het gehalte aan het grensvlak tussen de bloedplaatjes en endotheel. Dipyridamol remt de bloedplaatjesadhesie in grotere mate dan hun aggregatie en verlengt de duur van de circulatie van bloedplaatjes. Breidt coronaire arteriolen uit, daarom kan het bij patiënten met coronair syndroom het "roofsyndroom" uitlokken. Matig de systemische bloeddruk verlagen.

Biobeschikbaarheid - 37-66%, verband met plasma-eiwitten - 91-99%. In de lever wordt dipyridamol omgezet in inactieve glucuroniden, uitgescheiden uit de gal, 20% van de dosis is betrokken bij de enterohepatische circulatie. De half-eliminatieperiode van het medicijn in de eerste fase is 40 minuten, in het tweede - ongeveer 10 uur, waardoor u het slechts twee keer per dag kunt nemen (bij gebruik van het gewijzigde vrijgaveformulier).

Dipyridamol wordt voorgeschreven voor de behandeling en preventie van ischemische aandoeningen van de cerebrale circulatie, behandeling van dyscirculatoire encefalopathie, preventie van arteriële en veneuze trombose. Het medicijn wordt gebruikt (soms met warfarine) voor de preventie van postoperatieve complicaties die gepaard gaan met de vervanging van de hartklep en voor de secundaire preventie van een beroerte.

De meest voorkomende bijwerking bij gebruik van dipyridamol is hoofdpijn, minder vaak - duizeligheid, hypotensie. Dipyridamol is gecontraïndiceerd bij individuele intolerantie, myocardiaal infarct, instabiele angina, coronaire atherosclerose, hartfalen, aritmie, hypotensie, chronische obstructieve longziekte, lever- en nierfunctie aandoeningen met een neiging tot bloedingen [1, 7, 10].

• Pentoxifylline
Oxygenylderivaat van dimethylxanthine, een structureel analoog van theobromine. Net als andere xanthinen remt het fosfodiësterase III-, IV- en V-isoenzymen en remt het de inactivatie van cAMP.

De accumulatie van cAMP gaat gepaard met vasodilatatie, matige toename van de hartfrequentie, verhoogde diurese, een afname van de bloedplaatjesaggregatie en rode bloedcellen. Het belangrijkste effect van pentoxifylline is de verbetering van de vervormbaarheid van de rode bloedcellen. Onder invloed van pentoxifylline wordt glycolyse in erytrocyten geactiveerd, waardoor het gehalte aan elasticiteitsfactoren toeneemt. Dergelijke factoren zijn difosfoglyceraat (vermindert de affiniteit van de cytroskeletcomponent van het erythrocytspectrum met het contractiele eiwitactine) en ATP (hemoglobine bindt).

Pentoxifylline, dat het verlies van kaliumionen door erytrocyten voorkomt, geeft resistentie tegen hemolyse. Bij de behandeling van pentoxifylline treedt de verbetering van de reologische eigenschappen van bloed op na 2-4 weken. Dit vertraagde effect is te wijten aan het effect van het medicijn niet op de circulerende rode bloedcellen, maar op de cellen van erytropoëse in het beenmerg.

Pentoxifylline wordt goed geabsorbeerd uit de darm. De maximale concentratie in het bloed wordt na 2-3 uur genoteerd Zeven metabolieten van pentoxifylline worden in de lever gevormd, waarvan er twee een antiaggregant effect hebben. Metabolieten worden in de urine uitgescheiden. De half-eliminatie periode van pentoxifylline is 1 uur [1]. Het belangrijkste gebruik van pentoxifylline is de behandeling van ziekten van de perifere slagaders, voornamelijk claudicatio intermittens. In termen van effectiviteit is pentoxifylline significant inferieur aan Cilostazol, daarom wordt het gebruikt in het geval van intolerantie voor de laatste [4].

Bijwerkingen van pentoxifylline bij orale inname: verlies van eetlust, misselijkheid, diarree, duizeligheid, blozen in het gezicht, hartkloppingen, tachycardie, slaperigheid of slapeloosheid, huidallergische reacties. Bij intra-arteriële en intraveneuze infusie verlaagt pentoxifylline de bloeddruk. In grote hoeveelheden kan het bloedverlies veroorzaken. Pentoxifylline is gecontraïndiceerd voor bloedingen, bloeding in de hersenen en retina, myocardinfarct, onstabiele angina, atherosclerose van de hersenen en het hart.

Dipyridamol is een onvoldoende bestudeerd medicijn. Het vaatverwijdende effect van dipyridamol is meer uitgesproken in intacte cellen, omdat het direct afhangt van de reactie op adenosine, waarvan de heropname wordt geremd door dipyridamol.

CRP, C-reactief proteïne; MCP-1, monocyte chemoattarget-eiwit 1; NF-KB, nucleaire factor KB; sCD40L, oplosbaar plaatjesligand CD40; vWF, von Vllebrand-factor.

• Cilostazol
Selectieve PDE3-remmer. Een verhoging van het niveau van cAMP verhoogt de activiteit van PKA, wat indirect de bloedplaatjesaggregatie remt. PKA voorkomt ook de activering van myosine lichte ketens, waardoor een vaatverwijdend effect wordt verkregen. Bovendien remt een verhoging van het niveau van cAMP de opname van calcium in cellen, hun migratie, proliferatie en synthese van de extracellulaire matrix. Het heeft antibloedplaatjes-, vasodilatator- en antimitogene effecten (remt de proliferatie van vasculaire MMC). Onderdrukt aggregatie van bloedplaatjes sterker dan ticlopidine en aspirine.

Doseringen van Cilostazol 50 en 100 mg. Langzaam geabsorbeerd in de darm bereikt een piekplasmaconcentratie in 2-4 uur. Bindt actief aan albumine (95%). Neem 30 minuten voor de maaltijd of 2 uur daarna. Het maximale antibloedplaatjeseffect ontwikkelt zich na 3-6 uur. Gemetaboliseerd door cytochromen van de lever CYP3A4 en CYP2C19. Metabolieten worden geëlimineerd door de nieren, de eliminatiehalfwaardetijd is 11-13 uur. Wanneer een nierziekte geen dosisaanpassing vereist.
Goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van claudicatio intermittens, het gebruik ervan bij CVA en PCI wordt bestudeerd.

Bijwerkingen van cytostasol - symptomen van het maagdarmkanaal, huiduitslag, hoofdpijn - komen voor bij 15% van de patiënten, waardoor zij kunnen stoppen met het gebruik van het geneesmiddel. Cilostazol verhoogt het risico op bloeding en mortaliteit niet. Zoals in het geval van dipyridamol, zal vasodilatatie leiden tot hypotensie en tachycardie [9, 10].

• Trifluzal
COX-1-remmer en PDE. Heeft vergelijkbare aspirine-werkzaamheid getoond bij het voorkomen van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een hartinfarct en beroerte. Het medicijn wordt nog steeds bestudeerd [7].

b) Cyclo-oxygenase remmers (COX)

• aspirine
Aspirine (acetylsalicylzuur, ASA) is het meest populaire antibloedplaatjesaggregaat dat wordt voorgeschreven voor de preventie van hart- en vaatziekten. Voor meer dan 50 jaar tot op de dag van vandaag blijft het de basis van antibloedplaatjes-therapie. Het belangrijkste voordeel van het medicijn is lage kosten.

Werkingsmechanisme
Thromboxane A2 (TxA2) is een sterk pro-middel en wordt gesynthetiseerd met de deelname van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Aspirine blokkeert onomkeerbaar en klakkeloos COX, een sleutelenzym in de synthese van prostaglandinen en TxA2, acetylatie van het serinerest in het katalytische gebied van de COX [10].

In het lichaam zijn er twee belangrijkste isovormen van COX (gevormd als een resultaat van alternatieve splitsing) - COX-1 en COX-2 [7]. Acetylering vindt plaats ter hoogte van serine 529 in COX-1 en serine 516 in COX-2.

COX-1 is een constitutieve vorm en is verantwoordelijk voor de fysiologisch belangrijke functies van prostaglandinen (regulatie van de gladde spiertonus, secretie van slijm door de maagwand, aggregatie van bloedplaatjes).
COX-2 is een induceerbare isovorm, die actief begint te werken in processen zoals ontstekingen. Overigens zijn alle niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen COX-blokkers en is selectieve COG-2-remming voor hen wenselijk.

COX-1-plaatjes vervult een belangrijke functie van de synthese van krachtig proagregant - tromboxaan A2 (via zijn voorloper prostaglandine H2). Daarom zal remming van COX-1 geschikt therapeutisch (in het geval van plaatjesremmende stof) en bijwerkingen veroorzaken. Op zijn beurt synthetiseert het endotheel PG I2 - een proces dat minder gevoelig is voor aspirine en voornamelijk wordt uitgevoerd door COX-2. Lage doses aspirine remmen COX-1 selectief, wat een antibloedplaatjeseffect oplevert, terwijl hoge doses COX-1 en COX-2 remmen, waardoor ontstekingsremmende en analgetische effecten worden verkregen. Daarom hebben kleine doses aspirine een beperkt effect op PG I2-afhankelijke functies, zoals regulering van de bloeddruk, nierfunctie en interactie met diuretica en ACE-remmers. Een dagelijkse dosis van 30 mg aspirine is voldoende om de synthese van TxA2 gedurende 1 week [1, 2, 10, 12] met succes te onderdrukken.

De afname van de synthese van tromboxaan A2 vindt geleidelijk plaats, omdat het enzym in alle bloedplaatjes wordt geblokkeerd. Door de synthese van tromboxaan A2 te verminderen, wordt de activering van tromboxaan-A-receptoren verminderd.₂ en prostanoïde plaatjesreceptoren. Het maximale effect wordt bereikt wanneer aspirine wordt ingenomen in een dosis van 75-100 mg, een verdere verhoging van de dosis leidt niet tot een toename van het effect. Omdat aspirine alleen COX blokkeert, wordt de activering van bloedplaatjes door ADP en trombine niet geëlimineerd [8].

Het therapeutische effect van aspirine wordt niet alleen verschaft door remming van de synthese van tromboxaan A₂ in bloedplaatjes, maar ook door zijn andere eigenschappen - een afname in de synthese van pro-inflammatoire cytokines, ROS en groeifactoren, verhoogde fibrinolyse en remming van coagulatie. Deze effecten zijn dosisafhankelijk [12, 13].

Aspirine wordt snel geabsorbeerd door passieve diffusie in het spijsverteringskanaal. De biologische beschikbaarheid is 45-50% en blijft op dit niveau, zelfs bij herhaalde inname, maar het is merkbaar minder in doseringsvormen met een schaal die oplost in de darm. De maximale plasmaconcentratie treedt op na 30 minuten (en na 4 uur in Lek.) Vormen met een schaal). Omdat ASA het enzym onomkeerbaar blokkeert, kunt u het één keer per dag innemen, ondanks de snelle half-eliminatieperiode (15-20 minuten). Herstel van de trombocytenfunctie na het stoppen van aspirine houdt rechtstreeks verband met de levensduur van bloedplaatjes in het bloed (omdat aspirine het enzym onomkeerbaar blokkeert). Dagelijks produceren megakaryocyten ongeveer 10-12% van de nieuwe bloedplaatjes, dus praktisch het initiële niveau van hemostase kan binnen 2-3 dagen na de laatste dosis aspirine herstellen bij patiënten met een normale CMC-functie, hoewel deze tijd kan variëren. De snelle omloopsnelheid van bloedplaatjes treedt op bij bepaalde ontstekingsremmende aandoeningen (zoals ACS en diabetes), wat met name het fenomeen van aspirineresistentie kan verklaren. Dit kan worden verholpen door aspirine 2 keer per dag in plaats van eenmaal per dag in te nemen, hoewel nog niet is bewezen of deze strategie de respons op aspirine bij patiënten met diabetes daadwerkelijk kan verbeteren [12].

Bijwerkingen
Gastro-intestinale bloeding is de belangrijkste bijwerking van aspirine, hoewel dit risico kan worden verminderd door IPP in te nemen. Er is een probleem met aspirineresistentie bij sommige patiënten [10, 13].

wisselwerking
De gelijktijdige afspraak samen met andere NSAID's (ibuprofen, naproxen) kan de effectiviteit van aspirine verminderen als gevolg van competitie om binding aan het actieve centrum van COX-1 [10].

Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid op lange termijn van aspirine bij de preventie van hart- en vaatziekten bij patiënten met een hoog atherotrombotisch risico is goed bestudeerd.

Aspirine vermindert het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen met 22%, inclusief mortaliteit. Bij ACS is aspirine een eerstelijnsbehandeling, waardoor de mortaliteit gedurende 5 weken met 23% wordt verlaagd. Bovendien heeft aspirine een secundaire profylaxe van MI, waardoor het relatieve risico van MI met 25% wordt verminderd [11]. Patiënten met ACS worden aanbevolen om 150-325 mg aspirine te kauwen voor een sneller effect. Er is geen verschil tussen het effect van lage en hoge doses aspirine bij patiënten die ACS ondergaan, maar lage doses (80-100 mg) veroorzaken veel minder bloedingen. Aspirine kan ook intraveneus in kleine doses worden toegediend als voor een dergelijke toedieningsweg toestemming wordt verkregen [12].

Klinische studies hebben een significante verbetering laten zien in de prognose van patiënten met stabiele ischemische hartziekte (IHD) bij de behandeling van aspirine in vergelijking met placebo, een afname van de mortaliteit en het risico op MI bij patiënten met instabiele angina, mortaliteit als gevolg van vasculaire complicaties bij acuut MI. De werkzaamheid van kleine (van 75 tot 150 mg per dag) doses ASA voor primaire en secundaire preventie van atherotrombotische complicaties werd bevestigd.

Aspirine is tot dusverre het eerste antiplaatjesaggregatiemiddel geweest bij de behandeling van patiënten met een stabiele coronaire hartziekte en een verplicht onderdeel van dubbele plaatjesremmende therapie (DAT) bij acute coronaire syndromen (ACS) en na plastiek en stenting van de kransslagaders. Echter, tegen de achtergrond van het gebruik van ASK, blijft een hoog residueel risico van intra-arteriële trombose bestaan ​​als gevolg van mogelijke resistentie tegen aspirine, evenals overmatige bloedplaatjesactiviteit, die onafhankelijk van TXA wordt onderhouden₂ mechanismen [2].

Lage doses aspirine in combinatie met P2Y-blokkers₁₂-receptoren zijn de basis van antibloedplaatjesaggregatie voor ACS en ACS / PCI [6]. Antiplatelet-therapie vermindert ook cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met MI (met 25-30%). De grootte van het effect is ongeveer hetzelfde voor doses van 50 mg tot 1500 mg, terwijl toxiciteit (bijvoorbeeld een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen) dosisafhankelijk is.

Aspirine (50-350 mg per dag) wordt aanbevolen door de Amerikaanse stroke-richtlijnen als een eerste maat voor secundaire preventie van ischemische beroerte en TIA (aanbevelingsklasse IA). Het is ook mogelijk om aspirine te combineren met dipyridamol (200 mg per dag) als alternatief (klasse IB) [5].

Thromboxane A-receptorantagonisten₂.

Gezien het feit dat aspirine alleen TxA-synthese remt₂, andere varianten van activering van de tromboxaanreceptoren blijven bestaan, zoals verbindingen als endoperoxiden, prostanoïden en isoprostanes, die worden gesynthetiseerd via COX-onafhankelijke routes. Op basis hiervan zou remming van tromboxaanreceptoren direct op bloedplaatjes een meer voordelige strategie zijn. Een ander voordeel van TR-receptorblokkers is het behoud van de functie van COX-2 in endotheliocyten, waardoor de productie van prostacycline niet wordt verstoord [13].

In de afgelopen jaren zijn verschillende tromboxaanreceptorantagonisten ontwikkeld: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) en TR-receptorblokkers, bovendien remt het TxA₂-synthase (picotamide, chaingrel en EV-077). Ondanks goede resultaten in studies van de eerste fasen, zijn TR-receptorantagonisten niet effectief genoeg geweest in grotere onderzoeken. De antithrombotische, cardioprotectieve en antiatherogene activiteit van deze stoffen, aangetoond in het experiment, is niet bevestigd in klinische studies [2]. Geen van de remmers van TR-receptoren bleek dus effectiever te zijn dan aspirine bij de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten.

• Terutroban is een omkeerbare selectieve remmer van TxA-receptoren₂ - bij proefdieren veroorzaakte een dosisafhankelijke toename in de tijd van vorming van een trombus, maar dit leidde niet tot een afname van het gebied van het myocardiaal infarct in het ischemie-perfusiemodel. Klinische voordelen van teterroban in werkzaamheid of veiligheid (verhoogd risico op bloedingen) in vergelijking met aspirinebehandeling konden ook niet worden aangetoond. Twee nieuwe remmers van tromboxaanreceptoren (Z-335 en BM-573) bevinden zich in verschillende stadia van preklinisch onderzoek en de vooruitzichten voor hun klinische gebruik zijn nog onbekend [2, 5, 7].

Picotamide was ook een veelbelovend medicijn, het verminderde de mortaliteit bij patiënten met diabetes en ziekten van de perifere slagaders gedurende 2 jaar, zonder het risico op bloedingen te vergroten.

Ridogrel was niet effectiever dan aspirine bij ACS en MI. EV-077 vertoonde een duidelijke afname in bloedplaatjesactiviteit bij gezonde vrijwilligers en diabetici, het is nu in Fase 2 klinische studies [8].

Dubbele plaatjesremmende therapie (DAT of DAAT, dubbele plaatjesremmende therapie DAPT)

Tegenwoordig zijn er bepaalde klinische situaties die worden gekenmerkt door een hoog risico op trombotische complicaties en waarvoor een combinatie van antibloedplaatjesgeneesmiddelen nodig is, waarbij de combinatie van ASA en geneesmiddelen van de P2Y-receptorantagonistgroep het grootste bewijs hebben.₁₂ (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, etc.). Deze combinatie was met name effectief bij patiënten met acuut coronair syndroom, evenals bij patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan. Van alle mogelijke opties in de klinische praktijk wordt de combinatie van ASA en clopidogrel algemeen gebruikt als de meest bestudeerde en toegankelijke. Het gebruik van deze specifieke combinatie wordt aangegeven door de term "dubbele plaatjesremmende therapie", die vandaag de basis vormt voor de behandeling van patiënten met ACS en patiënten die een PCI ondergaan.

Een groot aantal testen hebben aangetoond dat de combinatie van aspirine met de antagonist P2Y₁₂-receptor heeft een meer uitgesproken anti-plaatjes effect dan aspirine. Dit leidde tot het massale gebruik van clopidogrel. Daarnaast worden prasagrel en ticagrelor gebruikt in DAT, ze hebben een groter effect, hoewel een hoger risico op bloeding. Het klinische voordeel van de glycoproteïne IIb / IIIa-receptorblokkers in deze combinatie is twijfelachtig en ze worden meer gebruikt als een middel voor noodtherapie en voor PCI. In combinatie met aspirine heeft vorapaxar zijn werkzaamheid aangetoond, maar het gebruik ervan is beperkt vanwege een ernstige toename van het risico op bloedingen [11]

Moderne internationale richtlijnen bevelen aan om DAN-protonpompinhibitoren (PPI's) toe te voegen, die het hemorragische risico verminderen bij patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingen uit het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Preparaten van deze groep zijn ook nodig voor personen met verschillende risicofactoren voor de ontwikkeling van bloedingen in het maagdarmkanaal die een behandeling tegen bloedplaatjes nodig hebben. De resultaten van een recent gepubliceerde meta-analyse van observationele studies en gegevens van een speciale analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies suggereren dat het nemen van IPP het risico op bloeding met 41% vermindert en het risico op overlijden met 18% in vergelijking met het ontbreken van geneesmiddelen in deze groep.

PPI's kunnen echter de ernst van het antibloedplaatjes-effect van clopidogrel beïnvloeden, waardoor de vorming van de actieve metaboliet wordt verminderd. De FDA en EMA hebben waarschuwingen uitgegeven met betrekking tot de potentiële klinische effecten van PPI en hun farmacokinetische interacties. De meerderheid van de patiënten in de meta-analyse gebruikte omeprazol, de krachtigste remmer van CYP2C19 onder IPP [10].

Een derde medicijn toevoegen
Ondanks het uitgesproken antiaggregant effect van DAT, blijft bij sommige patiënten ischemische orgaanschade ontstaan, wat het noodzakelijk maakt om andere manieren van plaatjesactivering te blokkeren. De belangrijkste verbinding voor de activering van bloedplaatjes is trombine. Het is belangrijk dat de trombinespiegels na ACS verhoogd blijven en dat het blokkeren van het trombine-effect een belangrijke strategie is om cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten die DAT ontvangen, te verminderen. Er zijn twee benaderingen: indirecte modulatie van de effecten van trombine door het blok PAR-1-receptoren en directe remming van trombine of trombine en andere factoren boven de coagulatiecascade. Indirecte trombineremmers worden al lange tijd gebruikt. uit het tijdperk van vitamine K-antagonisten, die ondanks hun duidelijke werkzaamheid een aantal belangrijke nadelen hebben. De opkomst van NAOK heeft deze richting nieuw leven ingeblazen, met name in bepaalde situaties zijn combinaties van DAT en rivaroxaban mogelijk [8].

Tabel 3. Aanbevelingen ESC 2017 voor DAPT.

Lees meer over DAT in de laatste ESC-gids [15].

Preventie en behandeling van bloedingen

Een belangrijke strategie voor het voorkomen van bloedingen is geïndividualiseerde therapie, waaronder een beoordeling van de risicofactoren voor bloeding, de toegangsroute, doseringsselectie, het gebruik van IPP en de juiste keuze van P2Y-remmer.₁₂-receptoren [15].

Vanwege uitgesproken en overtuigende antibloedplaatjeseffecten van P2Y-remmers₁₂-receptoren worden steeds vaker voorgesteld om het gebruik van aspirine na de acute fase van de ziekte te stoppen en alleen prasugrel of ticagrelor als monotherapie te blijven gebruiken. De effectiviteit van P2Y-blokkers₁₂-receptoren in de secundaire preventie van ischemische gebeurtenissen was hogere aspirine, hoewel lager dan de combinatie [8].

Het gezamenlijke gebruik van fibrinolytica en aspirine wordt besproken - deze combinatie verhoogt het risico op trombose niet en voorkomt bloeding tijdens operaties bij patiënten met een hoog risico op bloedingen. Bij ernstige bloedingen en de ineffectiviteit van traditionele maatregelen kan recombinante factor VII worden gebruikt, hoewel dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedstolsels, vooral bij patiënten met vasculaire aandoeningen [10].

Controle van plaatjesaggregatieremmers

Een belangrijk punt is de noodzaak om patiënten te controleren die antitrombocytenmiddelen gebruiken. Dit kan nuttig zijn voor het aanpassen van de dosis antibloedplaatjesaggregatiemiddelen en het verminderen van het risico op complicaties. Om de effectiviteit en veiligheid van de plaatjesremmende therapie die wordt uitgevoerd te beoordelen, wordt het gebruik van verschillende methoden voorgesteld, de volgende zijn de meest voorkomende:

• bepaling van bloedplaatjesaggregatie door de optische methode volgens Born in de aanwezigheid van agonisten - ADP en arachidonzuur;
• "snelle" nachttests aan het bed: PFA-100-systeem (bloedplaatjesfunctie-analysator), VerifyNow, plaatjeswerk;
• bepaling van stabiele metaboliet TXA₂ -11-dehydrothromboxane B2 in de urine.

Volgens moderne klinische aanbevelingen en consensus van specialisten kan het testen van PAF (bloedplaatjesaggregatievermogen) worden aanbevolen bij patiënten die DAT in een aantal klinische situaties ontvangen. De vraag naar de mogelijkheid, noodzaak en effectiviteit van PAF-controle bij iedereen, zonder uitzondering, is echter een kwestie van studie.
Optische aggregometrie is nog steeds de "gouden standaard" van FAT-schattingen, ondanks de complexiteit, de kosten en het gebrek aan reproduceerbaarheid tussen verschillende operators en reagentia. Deze methode wordt gebruikt om het effect van ASC, P2Y-blokkers te evalueren.₁₂ GP IIb / IIIa-receptor en remmerreceptoren.

De OA-methode is gebaseerd op in vitro stimulatie van plaatjesactivering in de aanwezigheid van agonistaggregatie (ADP, arachidonzuur, collageen, adrenaline). Bloedplaatjesactivering leidt tot de vorming van bloedplaatjesaggregaten en een toename van de transmissie van het plasmamonster, die wordt geschat met een fotosensofo- meter. De makers van moderne commerciële aggregometers doen pogingen om de nadelen van deze methode te overwinnen. PAF-onderzoeksmethoden kunnen worden gebruikt om patiënten met een hoog risico te identificeren, maar hun gebruik om antiplatelettherapie te personaliseren, moet verder worden bestudeerd, ook in grootschalige studies [15]. Een aantal "bedside" "snelle" (express) PAF-schattingen die vergelijkbaar zijn in hun mogelijkheden tot optische aggregometrie (OA) zijn ontwikkeld en zijn beschikbaar voor gebruik (bijvoorbeeld het niveau van bloedplaatjesremming bepaald door OA gecorreleerd aan de resultaten verkregen met VerifyNow P2Y₁₂) en flowcytometrie en onderling. Veel meer details over de controle van antibloedplaatjes-therapie bij bron 3.