Het gebruik van Dabigatran bij de behandeling van acute veneuze trombose

Dabigatran is een anticoagulans dat een direct effect heeft.

Het heeft de handelsnaam Pradaksa. De internationale niet-beschermde naam is dabigatran etexilate.

Deze tool wordt meestal gebruikt in algemene chirurgie voor de behandeling van trombotische toestanden van verschillende oorsprong, evenals voor de preventie van trombose en trombo-embolische pathologieën en pre-stroke-condities.

Farmacologische werking

Dabigatran (Dabigatran) maakt deel uit van de groep middelen die een remmend effect hebben op trombine. Het hoofdbestanddeel van het medicijn is dabigatran etexilaat. Deze component wordt prodrugs genoemd met een type met laag molecuulgewicht. Hij heeft geen farmacologische activiteit.

Tijdens het aanbrengen van dit middel wordt de basische stof snel geabsorbeerd en door hydrolyse, die wordt gekatalyseerd door esterasen, omgezet in dabigatran.

De tool verwijst naar geneesmiddelen die trombine remmen, met actieve, competitieve en reversibele effecten. De belangrijkste invloed ervan komt voor in de samenstelling van bloedplasma.

Tijdens het cascadeproces van coagulatieve actie zet trombine (serineprotease) fibrinogeen om in fibrine.

Als gevolg van een afname van de actieve toestand van trombine, wordt een trombus voorkomen. En Dabigatran zelf heeft een remmend effect op het vrije trombine, het fibrinebindende type trombine en beïnvloedt ook de bloedplaatjesaggregatie, die wordt veroorzaakt door trombine.

Farmacokinetische eigenschappen

Het medicijn heeft de volgende farmacokinetische eigenschappen:

1. Zuigkracht. Wanneer het medicijn oraal in het bloedplasma wordt gebruikt, treedt onmiddellijk een verhoging van het concentratieniveau op bij het bereiken van de Cmax van 30 minuten tot 120 minuten. Nadat dabigatran zijn maximale concentratieniveau heeft bereikt, treedt de biexponentiële afname ervan op. Als gevolg hiervan is de laatste halve periode van concentratie van werkzame stof bij jongeren van 14 tot 17 uur, bij ouderen van 12 tot 14 uur. De absolute biologische beschikbaarheidindex van dabigatran etexilaat is 6,5%.
2. Terugtrekking. Het belangrijkste niveau van eliminatie van het geneesmiddel vindt plaats via de nieren, bijna 85%. Via de nieren wordt het middel onveranderd uitgescheiden. Samen met ontlasting wordt ongeveer 6% van de toegediende dosis van het medicijn uitgescheiden. In de volgende 168 uur na toediening van het geneesmiddel wordt de totale radioactiviteit geëlimineerd binnen 88-94% van de totale toegediende dosis.

Formulier en componenten vrijgeven

Dabigatran-medicijn is verkrijgbaar in capsulevorm, langwerpige, ondoorzichtige kleur. Het lichaam van de capsule is gemaakt in crème kleur en heeft een doseringsteken "R 75" of "R 110".

Boven is er een hoes met een lichtblauwe kleur, het toont de symboliek van de fabrikant Beringer Ingelheim. In de capsules zitten gele pellets.

1. Het hoofdbestanddeel is dabigatran etexilaat. In één capsule met het teken "R75" is het gehalte 86,48 mg. In de capsule met het teken "R110" bereikt het gehalte 126,83 mg.
2. Extra componenten zijn acaciagom, wijnsteenzuur (van grofkorrelige soort in de vorm van kristallen of poeder), een klein niveau van hypromellose, dimethicon, evenals talk en hyprolose.
3. De componenten die deel uitmaken van de schaal zijn carrageenan (E407), kaliumchloride, titaniumdioxide (E171), indigokarmijn (E132), schemerzonsondergang geel (E110), hypromellose, water in gezuiverde vorm.

Toepassingsgebied

Dabigatran wordt voorgeschreven in de volgende omstandigheden:

• tijdens profylactische behandeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten na orthopedische chirurgische ingrepen;
• voor de preventie van beroerte en trombo-embolische aandoeningen van het systemische verloop;
• voor de behandeling van trombose van diepliggende aderen, evenals voor trombo-embolische aandoeningen van de longslagader, wordt gebruikt voor profylactische therapie om mortaliteit in deze pathologieën te verminderen;
• voor profylactische behandeling van tromboseziekte van diepe aders met recidiverend beloop.

Het medicijn is gevaarlijk: contra-indicaties en "bijwerkingen"

Dabigatran heeft een groot aantal contra-indicaties en mogelijke bijwerkingen. Dus dit medicijn wordt niet aanbevolen voor gebruik in de volgende situaties:

• in aanwezigheid van nierfalen met ernstig;
• verschillende laesies van inwendige organen als gevolg van hevig bloeden, evenals beroerte met hemorragische aard;
• de aanwezigheid van bloeding van de actieve soort, evenals diathese met hemorragische loop, problemen van het homeostaseproces van een spontaan of farmacologisch geïnduceerd type;
• als er een hoog risico op ernstige bloedingen is dat wordt geassocieerd met zweren in de maag en darmen als gevolg van kwaadaardige neoplastische processen en laesies, recente hersenbeschadiging of schade aan de wervelkolom;
• als de patiënt onlangs een operatie heeft ondergaan aan de hersenen of het ruggenmerg, of aan oogheelkundige ingrepen;
• de patiënt heeft een voorgeschiedenis van recente intracraniële bloeding;
• als er sprake is of vermoed wordt van esophageale spataderen, de aanwezigheid van congenitale arterioveneuze stoornissen, vasculaire aneurysma's of grote intravertebrale of intracerebrale vasculaire pathologieën;
• in overtreding van de werking van de lever en de nieren;
• leeftijd tot 18 jaar;
• leeftijdscategorie van personen van 75 jaar en ouder;
• als er een hartklep van de prothese is;
• Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel.

Bovendien moet het medicijn met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt voor de volgende indicaties:

• met een lichaamsgewicht van de patiënt van minder dan 50 kg;
• gelijktijdige toediening van remmers met een P-glycoproteïne;
• in de aanwezigheid van aangeboren of verworven ziekten geassocieerd met verminderde bloedstolling;
• met bacteriële endocarditis;
• met oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale refluxziekte.

Bijwerkingen

Onder de bijwerkingen zijn de volgende staten:

• een staat van anemie en trombocytopenie;
• soms komen hematomen, ernstige bloedingen van wonden, neusbloedingen, verhoogde afscheiding van bloed uit de maag en darmen, rectale bloedingen, bloeding met hemorrhoidale aard, hemorragisch cutaan syndroom, hematurie, hemarthrosis voor
• abnormale leverfunctie;
• verschijning van hyperbilirubinemie;
• soms kunnen hemoglobine en hematocriet verminderen.

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de vraag of Dabigatran tijdens de zwangerschap kan worden gebruikt. Maar toch adviseren veel deskundigen niet om dit medicijn aan zwangere vrouwen te geven, omdat de samenstellende componenten ervan een toxisch effect op de foetus kunnen hebben.

Borstvoeding tijdens de behandeling met behulp van het medicijn moet stoppen. Componenten kunnen in de melk worden opgenomen.

Hoe het medicijn te gebruiken: dosering en regime

Capsules van het medicijn worden via de mond ingenomen. Per dag moet je 1 of 2 keer nemen. U kunt nemen voor de maaltijd of na de maaltijd, capsules worden weggespoeld met een kleine hoeveelheid water.

Hoe de capsules uit de blister te verwijderen:

• de capsules moeten uit de blister worden verwijderd, de folie schilt;
• Knijp niet in de foliecapsules;
• de folie moet worden verwijderd, zodat u de capsule vervolgens gemakkelijk kunt verwijderen.

Doseringen afhankelijk van het doel van de therapie en de bijbehorende risico's:

• Bij profylactische behandeling van trombose bij patiënten na orthopedische chirurgie, wordt aanbevolen om 220 mg van het medicijn 1 keer per 24 uur in te nemen. Neem per dag 2 capsules van 110 mg.
• Bij de profylactische behandeling van beroerte en trombo-embolie met een systemisch beloop, wordt het medicijn ingenomen in een dosering van 300 mg per dag. Om de 12 uur moet u 2 capsules innemen met een dosering van 75 mg. De therapie gaat nog steeds door.
• Voor diepe veneuze trombose en longslagaderaandoeningen dient 300 mg van het geneesmiddel per dag te worden ingenomen. Om de 12 uur moet u 2 capsules innemen met een volume van 75 mg. De duur van de therapie is zes maanden.
• In het geval van een trombotische ziekte van diepe aderen met een terugkerende aard, moet dagelijks 300 mg van het geneesmiddel worden ingenomen. Neem om de 12 uur 2 capsules met elk een volume van 75 mg. Therapie houdt levenslang aan.

We raden aan om te studeren - feedback van experts

Van de beoordelingen van artsen die in de praktijk van Dabigatran gebruikten.

Dabigatran of Pradaksa is een anticoagulans dat een effectief effect heeft bij de behandeling van trombose en trombo-embolische aandoeningen. Ik geloof dat deze tool een goed effect heeft en altijd een positief resultaat oplevert.

Vaak voorgeschreven aan mijn patiënten met ernstige vormen van diepe veneuze trombose en trombo-embolie. Velen van hen merken op dat hun gezondheidstoestand bijna vanaf de eerste dagen van gebruik aanzienlijk is verbeterd. Dit medicijn heeft echter een groot aantal contra-indicaties en bijwerkingen die de gezondheid ernstig kunnen schaden.

Phlebologist Specialist

Ik geef Dabigatran vaak voor aan mijn patiënten. Naar mijn mening is dit een van de effectieve behandelingen voor trombose en trombo-embolische aandoeningen.

Het vergemakkelijkt het verloop van acute vormen van pathologieën aanzienlijk, vermindert ontstekingen en pijn. Toch heeft dit medicijn veel contra-indicaties en bijwerkingen, dus het moet met uiterste voorzichtigheid worden genomen en alleen volgens de getuigenis van de arts.

Hoofd van de intensive care-afdeling

Uit de praktijk van de toepassing

Patiënten nemen het woord.

Na een volledig onderzoek door een fleboloog, kreeg ik de diagnose diepe veneuze trombose met een relapsing-verloop. Voor mij heeft de dokter het medicijn Dabigatran voorgeschreven.

Per dag neem ik 300 mg van dit medicijn. De loop van de behandeling is levenslang. Nadat ik dit medicijn begon te gebruiken, verbeterde mijn toestand aanzienlijk en verdwenen de pijn en het ongemak.

Galina, 57 jaar oud

Ik heb al trombose en trombo-embolie gehad. Na overleg en onderzoek heeft de arts voorgeschreven om Dabigatran in te nemen. Per dag neem ik 2 capsules in 110 mg. Het verloop van de behandeling is 6 maanden. Tijdens deze periode merkte ik positieve resultaten op. Mijn toestand werd veel beter, ontsteking verdwenen, ernstige pijn verdween. Ik begon me veel gemakkelijker te voelen.

Konstantin, 62 jaar

Prijsbeten

De prijs van een Dabigatran-verpakking met 60 capsules van 110 mg is ongeveer 2800-3000 roebel, voor een verpakking met 10 capsules 75 mg 100-1200 roebel en met 30 capsules 150 mg 1400-1700 roebel.

Analogen van Dabigatran, die indien nodig of in afwezigheid ervan in de ateca kunnen worden vervangen door het geneesmiddel:

Instructies voor het gebruik van medicijnen, analogen, beoordelingen

Instructies van pills.rf

Hoofdmenu

Alleen de meest recente officiële instructies voor het gebruik van medicijnen! Instructies voor geneesmiddelen op onze site worden in ongewijzigde vorm gepubliceerd, waarin ze aan de medicijnen zijn gehecht.

Dabigatran etexilate *

GENEESMIDDELEN VAN RECEPTIEVE FEESTDAGEN WORDEN ALLEEN DOOR EEN ARTS TOEGELATEN AAN EEN PATIËNT. DEZE INSTRUCTIE ALLEEN VOOR MEDISCHE WERKNEMERS.

Beschrijving van de werkzame stof Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Formule: C34H41N7O5, chemische naam: N - [[2 - [[[4 - [[[(oxyxyxy) carbonyl] amino] iminomethyl] fenyl] amino] methyl] -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl-] -N-pyridinyl-beta-alanine ethylester methaansulfonaat.
Farmacologische groep: hematotrope middelen / anticoagulantia.
Farmacologische werking: anticoagulans, antitromboticum.

Farmacologische eigenschappen

Dabigatran etexilate is een anticoagulans, een directe remmer van trombine. Dabigatran etexilaat is een niet-farmacologisch actieve voorloper met laag molecuulgewicht van de actieve vorm van dabigatran. Bij inname van dabigatran wordt etexilaat snel geabsorbeerd in het maagdarmkanaal en, als gevolg van hydrolyse, die wordt gekatalyseerd door esterasen, omgezet in plasma en lever in dabigatran. Dabigatran is de belangrijkste werkzame stof in het serum, die op krachtige, concurrerende wijze reversibel trombine remt. De remming van trombine (serineprotease) activiteit voorkomt de vorming van een bloedstolsel, omdat trombine fibrinogeen omzet in fibrine in het proces van coagulatiecascade. Dabigatran remt fibrine-bindend trombine, vrij trombine en trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. De antistollingsactiviteit en het antitrombotische effect van dabigatran zijn bevestigd in experimentele studies met verschillende modellen van ex vivo trombose en in vivo. Een directe relatie tussen de ernst van het anticoagulerende effect en de concentratie van dabigatran in serum werd aangetoond. Dabigatran verlengt de stollingstijd van het cocarine, de trombinetijd, de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Als het medicijn oraal wordt ingenomen, wordt een dosisafhankelijke snelle toename van het gehalte in het serum en het gebied onder de concentratie-tijdscurve genoteerd. De maximale concentratie dabigatran etexilaat wordt binnen 30 - 120 minuten bereikt. Wanneer de maximale concentratie is bereikt, nemen de serumwaarden van dabigatran biexponentieel af, de uiteindelijke halfwaardetijd is ongeveer 11 uur. De uiteindelijke halfwaardetijd met herhaald gebruik van het geneesmiddel is ongeveer 12 - 14 uur. De halfwaardetijd is niet afhankelijk van de dosis. Als de nierfunctie verminderd is, wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd. De absolute biologische beschikbaarheid van dabigatran bij gebruik van dabigatran etexilaat in capsules die zijn omhuld met hypromellose is ongeveer 6,5%. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van het medicijn, maar de tijd om de maximale concentratie te bereiken neemt met 2 uur toe. De absorptiesnelheid van het geneesmiddel wordt verlaagd bij gebruik van dabigatran etexilaat bij patiënten 1 tot 3 uur na de operatie. Anesthesie, parese van het maagdarmkanaal, chirurgie kan belangrijk zijn bij het vertragen van de absorptie van het medicijn. Gewoonlijk wordt een daling van de snelheid van absorptie van het geneesmiddel alleen op de dag van de operatie waargenomen. Verdere absorptie van dabigatran treedt snel op, de maximale concentratie wordt 2 uur na inname bereikt. Geassocieerd met plasma-eiwitten met 34 - 35%. Het distributievolume van dabigatran is 60 - 70 liter. Dabigatran etexilaat in het proces van hydrolyse onder de werking van esterase wordt volledig en snel omgezet in dabigatran, de belangrijkste actieve metaboliet in bloedserum. Na conjugatie van dabigatran worden 4 farmacologisch actieve isomeren van acylglucuroniden gevormd: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Andere metabolieten worden alleen bepaald door het gebruik van zeer gevoelige methoden. Dabigatran wordt onveranderd uitgescheiden, voornamelijk (85%) door de nieren, 6% wordt uitgescheiden door de darmen. Na 168 uur na toediening van het gelabelde radioactieve geneesmiddel wordt 88 - 94% van de dosis uit het lichaam geëlimineerd. Oudere patiënten, de waarden van het gebied onder de concentratiekromme zijn de tijd en de maximale concentratie is hoger dan die van jongeren met respectievelijk 40-60% en 25%. Deze veranderingen zijn geassocieerd met een leeftijdsafhankelijke afname van de creatinineklaring. Wanneer de functionele toestand van de nieren verstoord is, neemt het gebied onder de concentratiekromme toe - de tijd en halfwaardetijd nemen toe afhankelijk van de creatinineklaring.

getuigenis

Therapie van pulmonale trombo-embolie en / of acute diepe veneuze trombose en preventie van sterfgevallen door deze ziekten; preventie van systemische trombo-embolie, beroerte en vermindering van cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met atriale fibrillatie; preventie van veneuze trombo-embolie bij patiënten na orthopedische operaties; preventie van longembolie en / of recidiverende diepe veneuze trombose en sterfgevallen door deze ziekten.

De methode van toediening van dabigatran etexilaat en dosis

Dabigatran etexilate wordt oraal ingenomen. De dagelijkse dosis is 110 - 300 mg, afhankelijk van het bewijs; het medicijn wordt 1 - 2 keer per dag ingenomen; behandelingsregime en duur van gebruik zijn afhankelijk van de klinische situatie en indicaties. Als het nodig is om dabigatran etexilaat en actieve remmers van P-glycoproteïne (kinidine, amiodaron, verapamil) te delen, evenals bij matige verslechtering van de functionele toestand van de nieren (met creatinineklaring 30-50 ml / min), bij patiënten ouder dan 75 jaar of in de geschiedenis bij gastro-intestinale bloedingen dient het doseringsregime te worden aangepast. De overgang van het gebruik van dabigatran naar parenterale toediening van anticoagulantia en vice versa, evenals van het gebruik van dabigatran etexilaat naar de inname van vitamine K-antagonisten en omgekeerd, moet worden uitgevoerd volgens een speciaal schema, afhankelijk van de klinische situatie en indicaties.
Gebruik dabigatran etexilaat met de nodige voorzichtigheid wanneer de condities een verhoogd risico op bloedingen hebben. Bij het gebruik van dabigatran etexilate mogelijke bloeding van elke lokalisatie. Een daling van de hemoglobine en / of hematocriet in het bloed, een verlaging van de bloeddruk, zijn redenen om naar een bron van bloedingen te zoeken. Om overmatige anticoagulantia-activiteit van het medicijn te detecteren, is het noodzakelijk om tests toe te passen om de stollingstijd van trombine of ecarinov te bepalen. Wanneer deze testen niet beschikbaar zijn, is het noodzakelijk om een ​​test te gebruiken om de geactiveerde partiële tromboplastinetijd te bepalen.
Opname dabigatran etexilate moet geannuleerd worden met de ontwikkeling van acuut nierfalen.
Vermindering van de nierfunctie (met creatinineklaring 30-50 ml / min), ouder dan 75 jaar, gecombineerd gebruik van P-glycoproteïne-remmer kan leiden tot een verhoging van de serumspiegel van het geneesmiddel. De aanwezigheid van deze factoren (zelfs één) kan het risico op bloeding verhogen.
Het wordt niet aanbevolen om dronedarone en dabigatran samen te gebruiken.
Gezamenlijk gebruik van dabigatran etexilaat en de volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bloedingen vergroten: heparinederivaten, ongefractioneerde heparine (behalve voor doses die nodig zijn om de arteriële of veneuze katheter open te houden), natriumfondaparinux, heparines met laag molecuulgewicht, glycoproteïne GP IIb-blokkers en voedingslijmen., ticagrelor, dextran, ticlopidine, rivaroxaban, P-glycoproteïne-remmers (tacrolimus, itraconazol, cyclosporine, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), vitamine K antagonisten, andere anticoagulantia, geneesmiddelen (inclusief aspirine en clopidogrel), niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, selectieve serotonine heropname remmer.
Met een verhoogd risico op bloedingen (bijvoorbeeld met een recent uitgebreid trauma, biopsie, bacteriële endocarditis), is het noodzakelijk om de toestand van de patiënt te controleren op tijdige detectie van tekenen van bloeding.
Het gebruik van fibrinolytische middelen kan alleen worden overwogen bij normale waarden van trombine, ekarinovogo-stollingstijd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Patiënten die het medicijn krijgen, verhogen het risico op bloedingen tijdens invasieve ingrepen of operaties. Daarom moet dabigatran etexilaat ten minste één dag voor het bedrijf worden afgeschaft. Voordat u uitgebreide operaties uitvoert waarvoor volledige hemostase nodig is, of bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, moet het medicijn 2-4 dagen voor de operatie worden gestaakt. U moet weten dat de klaring van dabigatran kan worden verlengd in geval van nierfalen. Dabigatran etexilaat is gecontraïndiceerd bij ernstig nierfalen (met een creatinineklaring van minder dan 30 ml / min), maar als het geneesmiddel nog steeds wordt gebruikt, moet het ten minste 5 dagen voorafgaand aan de operatie worden geannuleerd. De ontvangst van dabigatran etexilaat moet tijdelijk worden gestaakt tijdens een spoedoperatie. Chirurgische interventie wordt aanbevolen om niet eerder dan 12 uur na de laatste dosis dabigatran etexilaat uit te voeren, als een dergelijke mogelijkheid bestaat. Het risico op bloedingen neemt toe als een operatie niet kan worden uitgesteld. Beoordeel in dit geval de verhouding tussen de noodzaak van noodinterventie en het risico op bloedingen.
Procedures zoals spinale anesthesie kunnen ook het volledige herstel van hemostase vereisen. Bij herhaalde of traumatische spinale punctie en langdurig gebruik van een epidurale katheter, kan het risico op het ontwikkelen van een epiduraal hematoom of spinale bloeding toenemen. De eerste dosis van het medicijn mag niet worden gebruikt tot 2 uur nadat de katheter is verwijderd. Patiënten moeten worden gemonitord om neurologische symptomen uit te sluiten die kunnen worden veroorzaakt door epiduraal hematoom of spinale bloedingen.
Gebruik dabigatran etexilate met de nodige voorzichtigheid voor bestuurders van voertuigen en mensen van wie de beroepen geassocieerd zijn met verhoogde concentratie en psychomotorische snelheid.

Contra

overgevoeligheid; hemorrhagische diathese; klinisch significante actieve bloeding; spontane of farmacologisch geïnduceerde verslechtering van de hemostase; ernstig nierfalen (creatinineklaring minder dan 30 ml / min); orgaanschade als gevolg van klinisch significante bloedingen (inclusief hemorragische beroerte binnen zes maanden voor aanvang van de behandeling); de aanwezigheid van kwaadaardige tumoren met een hoog risico op bloeding; significant risico op ernstige bloedingen door recente of reeds bestaande ulceratie van het maagdarmkanaal; recente spinale of hersenchirurgie of oogheelkundige chirurgie, recente intracraniale bloeding, recente schade aan het ruggenmerg of hersenen; aangeboren arterioveneuze gebreken; vasculaire aneurysmata of grote intracerebrale of intravertebrale vasculaire aandoeningen; vermoeden of de aanwezigheid van spataderen van de slokdarm; delen van ketoconazol voor systemisch gebruik, itraconazol, cyclosporine, dronedarone, tacrolimus; delen andere anticoagulantia, zoals laagmoleculaire heparines (dalteparine, enoxaparine, etc.), ongefractioneerde heparine, orale anticoagulantia (rivaroxaban, warfarine, apixaban, etc.), derivaten van heparine (fondaparinux, etc.), met uitzondering van de overgang van of ontvangst van dabigatran of in het geval van het gebruik van niet-gefractioneerde heparine in doses die nodig zijn om de arteriële of centraal veneuze katheter te behouden; de aanwezigheid van een prothetische hartklep; verminderde leverfunctie en leverpathologie die de overleving kan beïnvloeden; leeftijd tot 18 jaar (er zijn geen klinische gegevens).

Beperkingen op het gebruik van

Aandoeningen die het risico van bloeding verhogen: matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml / min), 75 jaar en ouder, P-glycoproteïne-remmers delen (anders dan die zijn aangegeven in contra-indicaties), aangeboren of verworven ziekten van het bloedstollingssysteem, lichaamsgewicht van minder dan 50 kg, trombocytopenie of functionele bloedplaatjesdefecten, gelijktijdige toediening van acetylsalicylzuur, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, selectieve serotonineheropnameremmers, clo pidogrel, selectieve norepinefrine-heropnameremmers, evenals andere geneesmiddelen waarvan het gebruik de hemostase kan verstoren; bacteriële endocarditis, recent uitgebreid trauma of biopsie, gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale refluxziekte.

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding

Gegevens over het gebruik van dabigatran etexilaat tijdens de zwangerschap zijn niet beschikbaar. Onbekend risico bij mensen. Negatieve effecten op de postnatale ontwikkeling van pasgeborenen of vruchtbaarheid in experimentele onderzoeken zijn niet vastgesteld. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten betrouwbare anticonceptiemethoden gebruiken om het begin van de zwangerschap tijdens medicamenteuze therapie uit te sluiten. In het geval van zwangerschap moet het gebruik van het geneesmiddel worden gestaakt, behalve in gevallen waarbij het beoogde voordeel voor de moeder hoger is dan het mogelijke risico voor de foetus. Op het moment van behandeling met etexilaat van dabigatran moet de borstvoeding worden gestopt.

Bijwerkingen van dabigatran etexilaat

Bloed en bloedsomloop: trombocytopenie, bloedarmoede, bloeding, hematoom, bloeding uit de wond.
Zenuwstelsel: intracraniële bloeding.
Immuunsysteem: overgevoeligheidsreacties, waaronder huiduitslag, pruritus, urticaria, bronchospasmen.
Spijsvertering: rectaal bloeden, maag bloeden, aambeien bloeden, diarree, buikpijn, dyspepsie, ulceratie van de slijmvliezen van het maagdarmkanaal, misselijkheid, gastro-oesofageale refluxziekte, gastroezofagit, braken, verhoging van levertransaminasen, dysfagie, hyperbilirubinemie, overtredingen leverfunctie.
Ademhalingssysteem: hemoptysis, neusbloedingen.
Musculoskeletal systeem: hemarthrosis.
Urogenitaal systeem: hematurie, urogenitaal bloeden.
Huid- en onderhuidaandoeningen: huidbloedingen hemorragisch syndroom.
Schade, toxiciteit en complicaties door de procedures: bloeding op de plaats van inbrengen van de katheter, bloeding vanaf de injectieplaats, bloeding van de operatietoegangsplaats, posttraumatisch hematoom, bloeding na de wondbehandeling, hematoom na de wondbehandeling, afscheiding uit de wond, ontlading van de wond na de procedures, postoperatieve anemie, wonddrainage, drainage na wondbehandeling.

Wisselwerking dabigatran etexilate met andere stoffen

Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met geneesmiddelen (waaronder vitamine K-antagonisten), die de stollingsprocessen of hemostase beïnvloeden, kan het risico op bloedingen aanzienlijk verhogen.
Dabigatran etexilaat is een substraat voor het transportmolecuul P-glycoproteïne. Het gecombineerde gebruik van P-glycoproteïne-remmers (verapamil, amiodaron, dronedarone, kinidine, claritromycine, ketoconazol voor systemisch gebruik, ulipristal, ticagrelor, tacrolimus, cyclosporine) verhoogt het niveau van dabigatran in serum.
Dabigatran etexilaat is geen klinisch significante remmer van P-glycoproteïne. Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen bij het delen van dabigatran etexilaat en digoxine, dat een substraat is van P-glycoproteïne. Vandetanib, waarvan de uitscheiding plaatsvindt met deelname van de P-glycoproteïne-transporter, kan de plasmaconcentratie van dabigatran etexilaat verhogen.
Het is noodzakelijk om te vermijden dabigatran etexilaat te delen met P-glycoproteïne inductoren (rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid en andere), omdat het effect van dabigatran wordt verminderd.
Wanneer dabigatran etexilaat en acetylsalicylzuur worden gedeeld, verhoogt clopidogrel het risico op bloedingen.
Pantoprazol en andere protonpompremmers verminderen het gebied onder de concentratiekromme - de tijd van dabigatran etexilaat.

overdosis

Bij een overdosis dabigatran-etexilaat kunnen hemorragische complicaties optreden. De afschaffing van het medicijn, het uitvoeren van symptomatische behandeling; het wordt aanbevolen om voor adequate diurese te zorgen; het aanvullen van het circulerende bloedvolume en chirurgische hemostase uitvoeren; transfusie van vers bevroren plasma of gebruik van vers volbloed is mogelijk; recombinante factor Vila of concentraten II, IX of X coagulatiefactoren of concentraten van het geactiveerde protrombinecomplex kunnen worden gebruikt; voor trombocytopenie kan het gebruik van de trombocytenmassa worden overwogen; het geneesmiddel kan tijdens hemodialyse worden geëlimineerd, maar de klinische ervaring met dialyse bij een overdosis is beperkt; specifiek tegengif ontbreekt.

Dabigatran etexilate (Dabigatran etexilate)

De inhoud

Structuurformule

Russische naam

Latijnse naam van de stof Dabigatran etexilate

Chemische naam

Ethyl 3-<[(2-<[(4-fenyl) amino] methyl> -1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) carbonyl] (pyridine-2-yl-amino) propanoaat (als een mesylaat)

Bruto formule

Farmacologische groep van substantie Dabigatran etexilate

Nosologische classificatie (ICD-10)

CAS-code

Kenmerken van de stof Dabigatran etexilate

Directe trombineremmer.

Dabigatran etexilate mesilate - van geel-wit tot geel poeder. Verzadigde oplossing in water heeft een oplosbaarheid van 1,8 mg / ml. Gemakkelijk oplosbaar in methanol, slecht oplosbaar in ethanol en slecht oplosbaar in isopropanol. Molecuulgewicht - 723,86 (mesylaat); 627.75 (basis).

farmacologie

Dabigatran etexilate is een niet-farmacologisch actieve precursor met laag molecuulgewicht van de actieve vorm van dabigatran. Na inname van dabigatran wordt etexilaat snel geabsorbeerd in het maagdarmkanaal en omgezet in dabigatran door hydrolyse, gekatalyseerd door esterasen, in de lever en in het bloedplasma. Dabigatran is een krachtige, competitieve reversibele directe remmer van trombine en de belangrijkste werkzame stof in bloedplasma. Aangezien trombine (serineprotease) fibrinogeen omzet in fibrine tijdens coagulatie, verhindert de remming van trombine-activiteit de vorming van trombus. Dabigatran heeft een remmend effect op vrij trombine, trombine gebonden aan een fibrinestolsel en trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. In experimentele studies met verschillende modellen van trombose in vivo en ex vivo, werden het antitrombotische effect en de anticoagulantia activiteit van dabigatran na intraveneuze toediening en dabigatran etexilaat bevestigd na orale toediening. Een directe correlatie tussen de concentratie van dabigatran in het bloedplasma en de ernst van het anticoagulerende effect werd vastgesteld. Dabigatran verlengt de APTT, ekarinovloedstollingstijd (EVS) en trombinetijd (TV).

Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) na endoprothesen van grote gewrichten

De resultaten van klinische onderzoeken bij patiënten die orthopedische operaties ondergaan - artroplastiek van de knie- en heupgewrichten - bevestigden de retentie van hemostaseparameters en de gelijkwaardigheid van 75 of 110 mg dabigatran etexilaat na 1-4 uur na de operatie en de daaropvolgende onderhoudsdosis van 150 of 220 mg eenmaal daags voor 6-10 dagen (met een operatie aan het kniegewricht) en 28-35 dagen (aan het heupgewricht) vergeleken met enoxaparine-natrium in een dosis van 40 mg 1 keer per dag, die de dag voor en na de operatie werd gebruikt.

Gelijkwaardigheid van het antithrombotische effect van dabigatran etexilaat werd aangetoond wanneer 150 of 220 mg werd gebruikt in vergelijking met natriumoxoparine bij een dosis van 40 mg per dag bij het evalueren van het belangrijkste eindpunt, dat alle gevallen van VTE en mortaliteit door alle oorzaken omvat.

Preventie van beroerte en systemische trombo-embolie bij patiënten met atriale fibrillatie

Met een lange, gemiddeld ongeveer 20 maanden, gebruik bij patiënten met atriale fibrillatie en een matig of hoog risico op beroerte of systemische trombo-embolie, werd aangetoond dat dabigatran etexilaat in een dosis van 110 mg, tweemaal daags toegediend, niet onderdoen voor warfarine voor de preventie van beroerte en systemische trombo-embolie bij patiënten met atriale fibrillatie; ook in de dabigatran-groep werd een afname van het risico van intracraniale bloedingen en totale bloedingcijfers waargenomen. Het gebruik van een hogere dosis (150 mg 2 maal per dag) verminderde significant het risico op ischemische en hemorragische beroerte, cardiovasculaire mortaliteit, intracraniale bloedingen en de totale frequentie van bloeding in vergelijking met warfarine. De lagere dosis dabigatran werd gekenmerkt door een significant lager risico op ernstige bloedingen in vergelijking met warfarine.

Het netto klinische effect werd beoordeeld door het gecombineerde eindpunt te bepalen, waaronder de incidentie van beroerte, systemische trombo-embolie, pulmonaire trombo-embolie, acuut myocardiaal infarct, cardiovasculaire mortaliteit en ernstige bloedingen.

De jaarlijkse incidentie van deze bijwerkingen bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen was lager dan bij patiënten die warfarine kregen.

Veranderingen in de laboratoriumparameters van de leverfunctie bij patiënten die werden behandeld met dabigatran etexilaat werden waargenomen met een vergelijkbare of lagere frequentie vergeleken met patiënten die warfarine kregen.

Preventie van trombo-embolie bij patiënten met prothetische hartkleppen

Tijdens klinische onderzoeken van fase II gebruik van dabigatran en warfarine bij patiënten die een operatie ondergaan om de hartklep te vervangen door een mechanische prothese (recente operaties en operaties meer dan 3 maanden geleden uitgevoerd), werd een toename van de incidentie van trombo-embolie en totale bloeding gedetecteerd (voornamelijk als gevolg van lichte bloeding ) bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen. In de vroege postoperatieve periode werd de belangrijkste bloeding voornamelijk gekenmerkt door een hemorragische effusie in het pericardium, vooral bij patiënten aan wie dabigatran etexilaat werd voorgeschreven in de vroege periode (op de derde dag) na de chirurgische vervanging van de hartkleppen.

Trombo-embolische complicaties en bloeding bij patiënten met prothetische hartkleppen

De veiligheid en werkzaamheid van dabigatran etexilaat werd geëvalueerd in het RE-ALIGN-onderzoek, waarbij patiënten met bicuspide mechanische prothetische hartkleppen (recent geïmplanteerd of geïmplanteerd meer dan 3 maanden voordat de patiënten werden opgenomen in de studie) gerandomiseerd werden om warfarine of dabigatran etexilaat te krijgen in doses van 150, 220 of 300 mg tweemaal daags. De RE-ALIGN-studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een hogere incidentie van trombo-embolie (ventriculaire trombose, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval en hartinfarct) en ernstige bloedingen (voornamelijk postoperatieve pericardiale effusie waarvoor interventie nodig was om het hemodynamische evenwicht te herstellen) in dabigatran behandelingsgroepen in vergelijking met warfarine behandelingsgroep. Deze bloedingen en trombo-embolische complicaties werden zowel opgemerkt bij patiënten die binnen drie dagen na de operatie dabigatran etexilaat begonnen te nemen voor de implantatie van een mechanische klep, en bij patiënten bij wie de kleppen meer dan 3 maanden eerder waren geïmplanteerd voordat ze in het onderzoek werden opgenomen. In dit opzicht is het gebruik van dabigatran etexilaat gecontraïndiceerd bij patiënten met mechanische klepprothesen (zie "Contra-indicaties").

Het gebruik van dabigatran etexilaat voor de preventie van trombo-embolische complicaties bij patiënten met atriale fibrillatie of in de aanwezigheid van andere vormen van hartklepaandoeningen, inclusief de aanwezigheid van een hartklepbioprothese, is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen.

Behandeling van acute diepe veneuze trombose (DVT) en / of pulmonaire trombo-embolie (PE) en preventie van sterfgevallen veroorzaakt door deze ziekten

De resultaten van klinische onderzoeken bij patiënten met acuut THV en / of longembolie die aanvankelijk gedurende ten minste 5 dagen parenterale therapie kregen, bevestigden dat dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg, tweemaal daags toegediend, niet inferieur was aan warfarine wat betreft de effectiviteit de frequentie van terugkerende symptomatische THV en / of longembolie en sterfgevallen als gevolg van deze ziekten tijdens de behandelingsperiode van 6 maanden. Bij patiënten die met dabigatran etexilaat werden behandeld, werd veel minder vaak bloed toegediend dan bij patiënten die warfarine kregen.

De incidentie van een hartinfarct in alle lopende onderzoeken met VTE in alle behandelingsgroepen was laag.

Indicatoren van de leverfunctie. In onderzoeken met actieve vergelijkende geneesmiddelen traden mogelijke veranderingen in de leverfunctieparameters op bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen, met een vergelijkbare of lagere frequentie dan bij patiënten die warfarine kregen. In het onderzoek met placebo was er geen significant verschil in veranderingen in de indicatoren van de leverfunctie, mogelijk van klinisch belang, tussen de groepen die dabigatran en placebo gebruikten.

Preventie van recidiverende THV en / of longembolie en sterfte veroorzaakt door deze ziekten

De resultaten van een klinisch onderzoek bij patiënten met recidiverende DVT en PE, die gedurende 3 tot 12 maanden anticoagulantia hadden gekregen en die deze moesten voortzetten, bevestigden dat de behandeling van dabigatran etexilaat met een dosis van 150 mg tweemaal daags niet onderdoen voor het therapeutisch effect van warfarine (p = 0,0135). Bij patiënten die met dabigatran etexilaat werden behandeld, werd veel minder vaak bloed toegediend dan bij patiënten die warfarine kregen.

In een studie waarin dabigatran etexilaat werd vergeleken met placebo bij patiënten die al gedurende 6 tot 18 maanden vitamine K-antagonisten kregen, werd geconstateerd dat dabigatran superieur was aan placebo wat betreft het voorkomen van terugkomende symptomatische DVT / PELA, inclusief sterfgevallen door een onbekende oorzaak; de risicoreductie voor de behandelingsperiode was 92% (p 80 ml / min.

Bij gebruik van hemodialyse bij patiënten zonder atriale fibrillatie werd vastgesteld dat de hoeveelheid uitgescheiden geneesmiddel evenredig is aan de snelheid van de bloedstroom. Dialysatieduur bij een dialysaatstroomsnelheid van 700 ml / min. was 4 uur en de snelheid van de bloedstroom was 200 ml / min of 350-390 ml / min. Dit resulteerde in de verwijdering van respectievelijk 50 en 60% concentraties vrij en totaal dabigatran. De anticoagulantia activiteit van dabigatran nam af met afnemende plasmaconcentraties, de relatie tussen PK en PD veranderde niet.

Leverstoornissen. Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (7-9 punten op de Child-Pugh-schaal) was er geen verandering in de concentratie van dabigatran in het bloedplasma vergeleken met patiënten zonder leverfunctiestoornissen.

Lichaamsgewicht In onderzoeken waren de basale concentraties dabigatran bij patiënten die> 100 kg wogen ongeveer 20% lager dan bij patiënten die 50-100 kg wogen. Het lichaamsgewicht van de meeste (80,8%) patiënten was ≥50-12 maanden bij 4936, 4939 en 5193 patiënten,> 24 maanden bij 2387, 2405 en 2470 patiënten, met een gemiddelde blootstelling van 20,5; 20,3 en 21,3 maanden, totale persoon-jaar 10.242; 10.261 en 10.659.

Beëindiging van het gebruik van geneesmiddelen in het onderzoek RE-LY

De frequentie van bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling was 21% voor degenen die dabigatran etexilaat namen in een dosering van 150 mg en 16% voor degenen die warfarine kregen. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van dabigatran etexilaat waren bloedingen en gastro-intestinale bijwerkingen (bijv. Dyspepsie, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, gastro-intestinale bloeding, diarree).

Informatie over de dosering van 110 mg dabigatran etexilaat is beperkt omdat deze dosis niet is goedgekeurd voor gebruik voor deze indicatie.

Hieronder staan ​​gegevens over de incidentie van ernstige bloedingen tijdens de behandelingsperiode in het RE-LY-onderzoek. Grote bloeding werd gedefinieerd als bloeden, vergezeld van een of meer van de volgende symptomen: een verlaging van het hemoglobinegehalte van ≥ 2 g / dl, transfusie van ≥ 2 eenheden rode bloedcellen, bloeding in een vitaal gebied of met een fatale afloop. Intracraniële bloeding omvatte intracerebrale (hemorragische beroerte), subarachnoïde en subdurale bloeding.

Bevestigde gevallen van ernstige bloedingen bij patiënten 1 tijdens de behandelingsperiode

Naast de titel werd het aantal patiënten aangegeven bij wie een grote bloeding werd geregistreerd bij gebruik van dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg; tussen haakjes - de frequentie van deze bloeding in procenten per 100 persoonsjaren (%) 2; gescheiden door komma's - vergelijkbare gegevens in de groep patiënten die warfarine gebruiken; hierna, de risicoverhouding van dabigatran etexilate / warfarin (95% CI).

Dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg werd ingenomen door 6059 patiënten, warfarine - 5998 patiënten.

Grote bloeding 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intracraniële bloeding 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorragische beroerte 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Andere soorten intracraniale bloeding: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Gastro-intestinale bloedingen: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Fatale bloedingen 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intracraniële bloeding: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Extracraniële bloedingen 7: 4 (0.04), 7 (0.07), 0.59 (0.17; 2.02).

1 Patiënten tijdens de behandeling of gedurende 2 dagen na het stoppen van de studie. Gevallen van ernstige bloedingen binnen elke subcategorie werden één keer geteld voor één patiënt, maar patiënten kunnen bloeden uit verschillende subcategorieën.

2 Jaarfrequentie van evenementen per 100 patiëntjaren = 100 × aantal deelnemers met het evenement / persoonjaren. Persoonjaren werden gedefinieerd als het cumulatieve aantal dagen dat overging van de eerste dosis van het geneesmiddel tot de dag van het begin van de gebeurtenis, de dag van de laatste dosis van het medicijn + 2, de datum van overlijden (elke datum die eerst kwam) bij alle behandelde patiënten, gedeeld door 365,25. In het geval van herhaalde evenementen van dezelfde categorie, werd de eerste gebeurtenis overwogen.

3 Gedefinieerd als bloeden, vergezeld van een of meer van de volgende symptomen: een verlaging van het hemoglobinegehalte van ≥ 2 g / dl, transfusie van ≥ 2 eenheden rode bloedcellen, bloeding in een vitaal gebied of met een fatale afloop.

4 Intracraniële bloeding omvatte intracerebrale (hemorragische beroerte), subarachnoïde en subdurale bloeding.

5 Volgens de resultaten van de analyse uitgevoerd tijdens de behandeling op basis van veiligheid in de populatie.

6 Dodelijke bloeding: bevestigde grote bloedingen, zoals hierboven gedefinieerd, waarbij de onderzoeker de fatale afloop meldde, waarvan de belangrijkste oorzaak een bloeding was.

7 Extracraniële fatale bloeding: grote bloeding, zoals hierboven gedefinieerd, en een verklaring van overlijden, waarvan de belangrijkste oorzaak was bloeding, maar zonder de symptomen van intracraniële bloeding op basis van de klinische evaluatie van de onderzoeker.

Een hoger niveau van gastro-intestinale bloeding werd waargenomen bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg dan bij patiënten die warfarine kregen (respectievelijk 6,6 versus 4,2%).

Het risico op ernstige bloedingen was vergelijkbaar bij het nemen van dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg en warfarine in alle belangrijke subgroepen gedefinieerd door basislijnkenmerken, behalve voor de leeftijd, waar er een neiging was tot een hogere frequentie van ernstige bloedingen bij het nemen van dabigatran etexilaat (hazard ratio 1,2; 95 % CI: 1 tot 1,5) voor patiënten ≥75 jaar.

Gastro-intestinale bijwerkingen

Patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg hadden een hogere incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen (35 versus 24% van de patiënten die warfarine kregen). Dit waren meestal dyspepsie (waaronder pijn in de bovenbuik, buikpijn, buikpijn en epigastrische ongemakken) en gastritis-achtige symptomen (waaronder GORZ, oesofagitis, erosieve gastritis, maagbloeding, hemorrhagische gastritis, hemorrhagische erosieve gastritis, maagzweer GIT).

In het onderzoek RE-LY werd overgevoeligheid voor geneesmiddelen (inclusief urticaria, uitslag en pruritus), allergisch oedeem, een anafylactische reactie en anafylactische shock bij 3 gemeld.

Dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg nam 2553 patiënten, warfarine - 2554 patiënten.

Grote bloeding 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Fatale bloedingen: 1 (0.04), 2 (0.1).

- Bloeden in het vitale gebied of orgaan: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Verlaging van Hb ≥2 g / dL of transfusie ≥ 2 eenheden volledig bloed of rode bloedcellen: 32 (1.3), 38 (1.5).

Zware bloeding in verschillende gebieden 2

- Intracraniaal: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-articulair: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramusculair: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastro-intestinaal: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Anders: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinisch significante bloeding, niet gerelateerd aan large: 101 (4), 170 (6.7), 0.58 (0.46; 0.75).

Bloeding: 411 (16.1), 567 (22.7), 0.7 (0.61; 0.79).

Opmerking: een geval van zwaar bloeden kan aan meer dan één criterium voldoen.

1 Patiënten met ten minste één episode van ernstige bloedingen.

2 Het bloedingsgebied wordt aangegeven door de beoordelaar. Patiënten kunnen op meer dan één plaats bloedingen hebben.

2 Betrouwbaarheidsinterval.

De frequentie van een gastro-intestinale bloeding bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg was 3,1% (2,4% met warfarine).

RE-MEDY- en RE-SONATE-onderzoeken leverden informatie over de veiligheid van het gebruik van dabigatran etexilaat om het risico van terugkerende DVT en PE te verminderen.

Het RE-MEDY-onderzoek is een actief-gecontroleerde studie (warfarine) waarbij 1430 patiënten die eerder gedurende 3-12 maanden eerder orale anticoagulantia kregen, dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg tweemaal daags. Bij patiënten die deelnamen aan de RE-MEDY-studie was de duur van de gecombineerde behandeling maximaal> 3 jaar, de gemiddelde blootstelling was 473 dagen.

Het volgende is een onderzoek van RE-MEDY over de frequentie van bloeding.

Naast de naam, was het aantal patiënten bij wie, terwijl zij dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg tweemaal daags, een bloeding werd geregistreerd, geïndiceerd; tussen haakjes - de frequentie van deze bloeding in procenten; gescheiden door komma's - vergelijkbare gegevens in de groep patiënten die warfarine gebruiken; hierna, de risicoverhouding (95% BI) 3.

Dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg werd ingenomen bij 1430 patiënten, warfarine - 1426 patiënten.

Grote bloeding 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25, 1,16).

- Fatale bloeding: 0, 1 (0,1).

- Bloeden in het vitale gebied of orgaan: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Vermindering van de Hb-spiegels ≥2 g / dL of transfusie ≥ 2 eenheden volbloed of rode bloedcellen: 7 (0.5), 16 (1.1).

Grote bloeding in verschillende gebieden 2.

- Intracraniaal: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraoculair: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).

- Intra-articulair: 0, 2 (0,1).

- Intramusculair: 0, 4 (0,3).

- Gastro-intestinaal: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Overig: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinisch significante bloeding, niet gerelateerd aan large: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Bloeding: 278 (19.4), 373 (26.2), 0.71 (0.61; 0.83).

Opmerking: een geval van zwaar bloeden kan aan meer dan één criterium voldoen.

1 Patiënten met ten minste één episode van ernstige bloedingen.

2 Het bloedingsgebied wordt aangegeven door de beoordelaar. Patiënten kunnen op meer dan één plaats bloedingen hebben.

3 Betrouwbaarheidsinterval.

In het RE-MEDY-onderzoek was de frequentie van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg 3,1% (versus 2,2% bij gebruik van warfarine).

RE-SONATE is een placebogecontroleerd onderzoek waarin 684 patiënten dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg tweemaal daags na 6-18 maanden orale antistollingstherapie. Bij patiënten die deelnamen aan de RE-SONATE-studie was de duur van de gecombineerde behandeling maximaal 9 maanden, de gemiddelde blootstellingswaarde 165 dagen.

Het volgende is een studie van RE-SONATE over de frequentie van bloeding.

Naast de naam, het aantal patiënten bij wie, terwijl zij dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg tweemaal daags, bloeding werd geregistreerd, tussen haakjes het percentage van deze bloeding in procent, gevolgd door een komma-vergelijkbare gegevens in de groep patiënten die warfarine gebruikte, dan - risicoverhouding (95% CI) 3.

Dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg nam 684 patiënten, warfarine - 659 patiënten.

Grote bloeding 1: 2 (0,3), 0.

Bloeden in het vitale gebied of orgaan: 0, 0.

Gastro-intestinaal: 2 (0,3), 0.

Klinisch significante bloedingen, niet gerelateerd aan groot: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Bloeding: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Opmerking: een geval van zwaar bloeden kan aan meer dan één criterium voldoen.

1 Patiënten met ten minste één episode van ernstige bloedingen.

2 Het bloedingsgebied wordt aangegeven door de beoordelaar. Patiënten kunnen op meer dan één plaats bloedingen hebben.

3 Betrouwbaarheidsinterval.

In het RE-SONATE-onderzoek was de incidentie van gastro-intestinale bloedingen bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg 0,7% (0,3% in vergelijking met placebo).

Klinische gevallen van een hartinfarct

In actief-gecontroleerde studies bij patiënten met VTE werd een hogere incidentie van klinisch significant myocardiaal infarct waargenomen bij patiënten die dabigatran etexilaat [20 (0,66 per 100 patiëntjaren)] kregen dan bij patiënten die warfarine kregen [5 (0,17). per 100 patiëntjaren)]. In een placebogecontroleerd onderzoek werd een vergelijkbare incidentie van niet-fataal en fataal, klinisch significant myocardinfarct waargenomen bij patiënten die dabigatran etexilaat [1 (0,32 per 100 patiëntjaren)] kregen en bij degenen die placebo [1 (0,34 per 100 patiëntjaren)].

Gastro-intestinale bijwerkingen

In vier baselinestudies hadden patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 150 mg een vergelijkbare frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen (24,7 versus 22,7% bij degenen die warfarine kregen). Dyspepsie (waaronder pijn in de bovenbuik, buikpijn, buikpijn en epigastrische ongemakken) werd waargenomen bij 7,5% van de patiënten die dabigatran etexilaat gebruikten versus 5,5% bij het nemen van warfarine, gastritis-achtige symptomen (waaronder gastritis, GERD, esophagitis). erosieve gastritis en bloeding) werden waargenomen in respectievelijk 3% van de gevallen en 1,7%.

In 4 baselinestudies werden overgevoeligheid voor geneesmiddelen (waaronder urticaria, uitslag en pruritus), allergisch oedeem, anafylactische reactie en anafylactische shock waargenomen bij 0,1% van de patiënten die dabigatran etexilaat kregen.

Preventie van DVT en PEH na heupgewrichtsprothesen

In twee dubbelblinde, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde studies van dabigatran etexilaat (RE-NOVATE en RE-NOVATE II), waren er 5476 patiënten. Demografische kenmerken waren vergelijkbaar, zowel tussen studies en tussen behandelingsgroepen in deze studies. Ongeveer 45,3% van de patiënten was een man, de gemiddelde leeftijd was 63,2 jaar. De meeste patiënten waren blank (96,1%), 3,6% Mongoloid en 0,3% negroid met een gemiddeld Cl-creatinine van 92 ml / min.

Gevallen van bloeding in studies RE-NOVATE en RE-NOVATE II werden geclassificeerd als ernstige bloedingen als ze voldeden aan ten minste een van de volgende criteria: fatale bloedingen; symptomatische bloeding in een vitaal gebied of orgaan (intraoculaire, intracraniale, intraspinale of retroperitoneale bloeding); bloeding met een verlaging van het Hb-niveau met ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) of meer; resulterend in de transfusie van 2 of meer eenheden vol bloed of rode bloedcellen; het staken van de behandeling vereist; veroorzaakt re-operatie.

In het onderzoek RE-NOVATE, om de werkzaamheid van dabigatran etexilaat voor de preventie van DVT en PE te evalueren, werd dabigatran etexilaat bij patiënten die een heupgewrichtsvervangingsoperatie ondergingen vergeleken met 75 mg oraal 1-4 uur na de operatie en vervolgens 150 mg eenmaal daags, dabigatran etexilaat in een dosis van 110 mg oraal na 1-4 uur na de operatie en vervolgens 220 mg eenmaal daags en enoxaparine natrium bij s / c toediening van 40 mg eenmaal daags, vanaf de avond vóór de operatie. In het onderzoek RE-NOVATE II om de werkzaamheid van dabigatran etexilaat bij de preventie van DVT en PE te beoordelen, werd bij patiënten die een operatie ondergaan voor de vervanging van het heupgewricht, dabigatran etexilaat vergeleken in een dosis van 110 mg oraal 1-4 uur na de operatie en vervolgens 220 mg eenmaal daags met enoxaparine natrium s / c 40 mg eenmaal daags, startend op de avond voor de operatie. In de RE-NOVATE- en RE-NOVATE II-onderzoeken ontvingen patiënten gedurende 28-35 dagen dabigatran etexilaat of enoxaparininenatrium met een gemiddelde blootstelling van 33 dagen.

Hieronder staan ​​gegevens over het aantal patiënten dat bloedingen heeft gehad in studies RE-NOVATE en RE-NOVATE II. Naast de naam staat het aantal patiënten bij wie een bloeding werd geregistreerd tijdens het gebruik van dabigatran etexilaat; tussen haakjes - de frequentie van deze bloeding in procenten; door komma's gescheiden - vergelijkbare gegevens in de groep patiënten die natrium enoxaparine gebruikte.

Gevallen van bloeding in de RE-NOVATE-studie

Dabigatran etexilaat in een dosis van 220 mg werd ingenomen door 1146 patiënten, enoxaparininenatrium - 1154 patiënten.

Grote bloeding: 23 (2), 18 (1.6).

Klinisch significante minder belangrijke bloeding: 48 (4.2), 40 (3.5).

Bloeding: 141 (12.3), 132 (11.4).

Gevallen van bloeding in het onderzoek RE-NOVATE II

Dabigatran etexilaat in een dosis van 220 mg nam 1010 patiënten, enoxaparininenatrium - 1003 patiënten.

Grote bloeding: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinisch significante minder belangrijke bloeding: 26 (2,6), 20 (2).

Bloeding: 98 (9.7), 83 (8.3).

In twee onderzoeken was de incidentie van ernstige gastro-intestinale bloedingen bij patiënten die werden behandeld met dabigatran etexilaat en enoxaparine natrium hetzelfde (0,1%), de frequentie van gastro-intestinale bloedingen was 1,4% bij dabigatran etexilaat gegeven in een dosis van 220 mg en 0, 9% - met het gebruik van natrium enoxaparine.

Gastro-intestinale bijwerkingen

In twee onderzoeken was de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen bij patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 220 mg en enoxaparine natrium respectievelijk 39,5% en 39,5%. Dyspepsie (inclusief pijn in de bovenbuik, buikpijn, buikpijn en epigastrische ongemakken) werd geregistreerd bij 4,1% van de patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 220 mg, en bij 3,8% van de patiënten die enoxaparine-natrium kregen; gastritis-achtige symptomen (waaronder gastritis, GERD, oesofagitis, erosieve gastritis en maagbloeding) - 0,6 versus 1%, respectievelijk.

In twee onderzoeken naar overgevoeligheidsreacties op het geneesmiddel (zoals urticaria, uitslag en jeuk) werd waargenomen bij 0,3% van de patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 220 mg.

Klinische gevallen van een hartinfarct

In twee studies werd de ontwikkeling van een hartinfarct gemeld bij 2 (0,1%) patiënten die dabigatran etexilaat kregen in een dosis van 220 mg en bij 6 (0,3%) patiënten die enoxaparine-natrium kregen.

Bijkomende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens de post-marketing periode van dabigatran etexilaat. Aangezien meldingen van deze reacties vrijwillig worden ontvangen van een populatie van onbekende grootte, is het meestal niet mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met het effect van het geneesmiddel.

De patiënten hadden de volgende bijwerkingen: angio-oedeem, trombocytopenie, slokdarmzweer.

wisselwerking

Dabigatran etexilate en dabigatran worden niet gemetaboliseerd door enzymen van microsomale oxidatie van de lever en zijn geen inductoren noch remmers van de activiteit van cytochroom P450 isoenzymen. Daarom wordt aangenomen dat dabigatran klinisch significante farmacokinetische geneesmiddeleninteracties met geneesmiddelen mist, waarvan het metabolisme wordt uitgevoerd door cytochroom P450 isoenzymen. In klinische studies bij gezonde vrijwilligers werd geen interactie van dabigatran met atorvastatine (CYP3A4-substraat) en diclofenac (CYP2C9-substraat) gedetecteerd.

Interacties met P-gp-remmers / -inductoren: het substraat voor het P-gp-transportmolecuul is een dabigatran etexilaat prodrug, maar niet dabigatran. Daarom werd gezamenlijk gebruik bestudeerd met remmers en inductoren van de P-gp-transporter. Het gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (amiodaron, verapamil, kinidine, ketoconazol voor systemisch gebruik, dronedarone, ticagrelor en clarithromycine) leidt tot een verhoging van de concentratie van dabigatran in het bloedplasma.

Gelijktijdig gebruik met P-gp-remmers: gelijktijdig gebruik met dergelijke P-gp-remmers als ketoconazol voor systemisch gebruik, cyclosporine, itraconazol, tacrolimus en dronedarone, is gecontra-indiceerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer het gelijktijdig met P-gp-remmers wordt toegediend (bijvoorbeeld amiodaron, kinidine, verapamil en ticagrelor).

Amiodaron. Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat met een enkele dosis amiodaron (600 mg), oraal in te nemen, veranderde de mate en mate van absorptie van amiodaron en zijn actieve metaboliet, deethylamidaron, niet. AUC en C-waarden_max dabigatran steeg respectievelijk ongeveer 1,6 en 1,5 keer (60 en 50%).

Bij de studie van patiënten met atriale fibrillatie nam de concentratie dabigatran met niet meer dan 14% toe, een toename van het risico op bloedingen werd niet geregistreerd. Het wordt aanbevolen om patiënten die gelijktijdig amiodaron en dabigatran etexilaat gebruiken te controleren op het risico van bloeding, vooral in de aanwezigheid van nierfalen (van mild tot matig ernstig).

Dronedarone. Na het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat en dronedarone in een eenmaal daagse dosis van 400 mg, _{0 - ∞} en C_max dabigatran neemt respectievelijk 2,1 en 1,9 keer toe (met respectievelijk 114 en 87%) en na herhaald gebruik van dronedarone in een dosis van 400 mg per dag - respectievelijk 2,4 en 2,3 maal (met 136 en 125%). Na eenmalig en herhaald gebruik van dronedarone 2 uur na inname van de AUC van dabigatran etexilaat _{0 - ∞} toegenomen 1,3 en 1,6 keer, respectievelijk. Dronedaron had geen invloed op de uiteindelijke T_1/2 en renale klaring van dabigatran. Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat en dronedarone is gecontraïndiceerd.

Ticagrelor. Na het gelijktijdig gebruik van een enkele dosis (75 mg) dabigatran etexilaat met een oplaaddosis ticagrelor (180 mg) AUC-waarden _{0 - ∞} en C_max dabigatran neemt respectievelijk 1,73 en 1,95 toe (73 en 95%). Na herhaalde toediening van ticagrelor (90 mg tweemaal daags) was deze toename in blootstelling aan dabigatran (voor de AUC _{0 - ∞} en C_max) daalde respectievelijk tot 1,56 keer (tot 56%) en tot 1,46 keer (tot 46%).

De concentratie dabigatran bij gezonde vrijwilligers steeg met 1,26 maal (tot 26%) indien gecombineerd met een ticagrelor in een stabiele toestand of 1,49 keer (tot 49%) bij gebruik van een oplaaddosis ticagrelor met het gecombineerde gebruik van dabigatran etexilaat, ingenomen in een dosis van 110 mg tweemaal daags. De toename in concentratie was minder uitgesproken als de oplaaddosis (180 mg) van ticagrelor werd ingenomen 2 uur na inname van dabigatran (tot 27%). Gecombineerde toediening van een oplaaddosis (180 mg) ticagrelor en 110 mg dabigatran etexilaat (in steady-state) verhoogde AUC-waarden _τs en C_{max, ss} dabigatran 1,49 en 1,65 keer (+49 en 65%), vergeleken met het gebruik van alleen dabigatran etexilaat. Als een oplaaddosis van 180 mg ticagrelor 2 uur na inname van 110 mg dabigatran etexilaat (in steady-state) werd toegediend, nam de mate van AUC-verhoging toe. _τs en C_{max, ss} dabigatran daalde tot 1,27-voudig en 1,24-voudig (+ 27% en 24%), in vergelijking met het gebruik van alleen dabigatran etexilaat. Gelijktijdige toediening van 90 mg ticagrelor 2 maal daags (onderhoudsdosering) met 110 mg dabigatran etexilaat verhoogde de gecorrigeerde AUC-waarden _τs en C_{max, ss} 1,26 en 1,29 keer, in vergelijking met alleen dabigatran etexilaat.

Verapamil. Met het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met verapamil, oraal toegediend, de waarden van C_max en de AUC van dabigatran nam toe, afhankelijk van het tijdstip van toediening en LF verapamil.

De grootste toename van het effect van dabigatran werd waargenomen bij gebruik van de eerste dosis verapamil in LF met onmiddellijke afgifte, die 1 uur vóór het gebruik van dabigatran etexilaat (C_max verhoogd met 180%, een AUC - met 150%). Wanneer LF verapamil met een langzame afgifte werd gebruikt, nam dit effect progressief af (C_max verhoogd met 90%, een AUC - met 70%), evenals met het gebruik van meerdere doses verapamil (C._max verhoogd met 60%, een AUC - met 50%), wat kan worden verklaard door de inductie van P-gp in het maagdarmkanaal bij langdurig gebruik van verapamil.

Bij gebruik van verapamil 2 uur na inname van dabigatran etexilaat, werden geen klinisch significante interacties waargenomen (C_max verhoogd met 10% en AUC - met 20%), omdat na 2 uur dabigatran volledig is opgenomen.

In de studie van patiënten met atriale fibrillatie nam de concentratie dabigatran met niet meer dan 21% toe, een toename van het risico op bloedingen werd niet geregistreerd.

Gegevens over de interactie van dabigatran etexilaat met verapamil, parenteraal toegediend, ontbreken; er wordt geen klinisch significante interactie verwacht.

Ketoconazole. Ketoconazol voor systemisch gebruik na een enkele dosis van 400 mg verhoogt de AUC _{0 - ∞} en C_max dabigatran ongeveer 2,4 keer (respectievelijk 138 en 135%) en na herhaalde toediening van ketoconazol in een dosis van 400 mg per dag - ongeveer 2,5 keer (153 en 149%), respectievelijk. Ketoconazol had geen effect op T_max en uiteindelijke T_1/2. Het gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en ketoconazol voor systemisch gebruik is gecontraïndiceerd.

Claritromycine. Bij gelijktijdig gebruik van claritromycine in een dosis van 500 mg 2 maal daags met dabigatran etexilaat, werd geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen (C_max verhoogd met 15%, een AUC - met 19%).

Kinidine. AUC-waarden _τs en C_{max, ss} dabigatran bij 2 maal daags gebruik in geval van gelijktijdige toediening met kinidine in een dosis van 200 mg om de 2 uur tot een totale dosis van 1000 mg gemiddeld met 53 en 56% toenam.

Interactie met itraconazol, tacrolimus en cyclosporine is niet onderzocht, maar van in-vitrogegevens kunnen we een vergelijkbaar effect verwachten, evenals van interactie met ketoconazol. Gelijktijdig gebruik van deze P-gp-remmers is gecontraïndiceerd.

Gelijktijdig gebruik met substraten voor P-gp

Digoxine. In een onderzoek met de deelname van 24 gezonde proefpersonen, terwijl gelijktijdig dabigatran etexilaat met digoxine werd voorgeschreven, werden geen veranderingen in de concentratie van digoxine en klinisch significante veranderingen in de concentratie dabigatran waargenomen. Met het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met digoxine, een substraat van P-gp, werd de farmacokinetische interactie niet waargenomen. Noch dabigatran noch dabigatran etexilate prodrug zijn klinisch significante remmers van P-gp.

Gelijktijdig gebruik met P-gp-inductoren

Gelijktijdige toediening van dabigatran etexilaat en P-gp-inductoren moet worden vermeden, omdat gecombineerd gebruik de effecten van dabigatran vermindert (zie "Voorzorgsmaatregelen").

Rifampicine. Voorafgaand gebruik van de testinductor rifampicine in een dosis van 600 mg per dag gedurende 7 dagen resulteerde in een vermindering van de effecten van dabigatran. Na annulering van rifampicine nam dit inductieve effect af, op de 7de dag was het effect van dabigatran dicht bij het initiële niveau. Gedurende de volgende 7 dagen werd een verdere toename van de biologische beschikbaarheid van dabigatran niet waargenomen.

Na 7 dagen behandeling met rifampicine in een dosis van 600 mg dagelijkse AUC _{0 - ∞} en C_max totale dabigatran daalde met respectievelijk 67 en 66%.

Er wordt aangenomen dat andere P-gp-inductoren, zoals sint-janskruid of carbamaat, ook de concentratie van dabigatran in het bloedplasma kunnen verlagen en met de nodige voorzichtigheid moeten worden gebruikt.

Gelijktijdig gebruik met antibloedplaatjesmiddelen

Het gecombineerde gebruik van dabigatran etexilaat met geneesmiddelen die hemostase of het stollingssysteem beïnvloeden, waaronder niet-gefractioneerde heparine, heparine met laag molecuulgewicht, ASA, NSAID's, vitamine K-antagonisten, kan het risico op bloeding aanzienlijk verhogen.

Niet-gefractioneerde heparine. Kan worden gebruikt in doses die nodig zijn om de doorgang van de centraal veneuze of arteriële katheter te behouden.

ASK. Het effect van gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en ASA op het risico van bloedingen werd bestudeerd bij patiënten met atriale fibrillatie in een gerandomiseerde fase II studie van gezamenlijk gebruik met ASA. Bij onderzoek van het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat in een dosis van 150 mg 2 maal daags en ASA bij patiënten met atriale fibrillatie, werd vastgesteld dat het risico op bloedingen kan toenemen van 12 tot 18% (bij gebruik van ASA bij een dosis van 81 mg) en tot 24% (bij gebruik van ASA bij een dosis van 325 mg).

NSAID's. De NSAID's die werden gebruikt voor kortdurende analgesie na chirurgie verhoogden niet het risico op bloedingen bij gelijktijdig gebruik met dabigatran etexilaat. Langdurig gebruik van NSAID's verhoogde het risico op bloedingen met ongeveer 50%, zowel bij het gecombineerde gebruik van dabigatran etexilaat als warfarine.

Zorgvuldige controle van tekenen van bloeding als gevolg van het risico van ontwikkeling is vereist in combinatie met NSAID's (T._1/2 meer dan 12 uur).

Heparine met laag molecuulgewicht. Speciale onderzoeken naar het gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en heparines met een laag moleculair gewicht, zoals enoxaparin-natrium, zijn niet uitgevoerd.

24 uur na een driedaagse behandeling (40 mg eenmaal daags) met enoxaparine-natrium was de blootstelling aan dabigatran lager dan na inname van een eenmalige dosis van 220 mg dabigatran etexilaat.

Hoge anti-FXa / FII-activiteit werd waargenomen na het gebruik van dabigatran etexilaat met enoxaparine natrium vergeleken met de behandeling met dabigatran etexilaat alleen. Er wordt aangenomen dat dit het gevolg is van de werking van natrium enoxaparine en heeft geen klinische betekenis. Andere tests geassocieerd met de anticoagulante werking van dabigatran veranderden niet significant met de vorige behandeling met enoxaparine-natrium.

Clopidogrel. Er is vastgesteld dat het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat en clopidogrel niet leidt tot een extra toename van de tijd van capillaire bloedingen in vergelijking met clopidogrel monotherapie. Bovendien worden AUC-waarden weergegeven. _τs en C_{max, ss} dabigatran, evenals bloedcoagulatieparameters, die werden gecontroleerd om het effect van dabigatran (APTT, EMU of TB (anti-FIIa) te bepalen, evenals de mate van remming van de plaatjesaggregatie (de belangrijkste indicator van het clopidogrel-effect) tijdens combinatietherapie veranderden niet in vergelijking met de overeenkomstige indicatoren in monotherapie Bij gebruik van de dosis "laden" van de AUC-waarden van clopidogrel (300 of 600 mg) _τs en C_{max, ss} dabigatran steeg met 30-40%.

Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de pH van de maaginhoud verhogen

De veranderingen in de farmacokinetische parameters van dabigatran tijdens de populatieanalyse onder invloed van protonpompremmers en antacida waren klinisch niet significant, omdat de ernst van deze veranderingen klein was (de afname van de biologische beschikbaarheid was niet significant bij het voorschrijven van antacida en bij gebruik van protonpompremmers 14,6%).

Er is vastgesteld dat het gelijktijdige gebruik van protonpompremmers niet gepaard gaat met een afname van de concentratie van dabigatran en gemiddeld slechts de plasmaconcentratie (met 11%) licht verlaagt. Daarom lijkt het gelijktijdige gebruik van protonpompremmers niet te leiden tot een toename van de incidentie van beroerte of systemische trombo-embolie, vooral in vergelijking met warfarine, en bijgevolg heeft een afname van de biologische beschikbaarheid van dabigatran veroorzaakt door het gelijktijdige gebruik van pantoprazol waarschijnlijk geen klinische betekenis.

Pantoprazol. Met het gecombineerde gebruik van dabigatran etexilaat en pantoprazol werd een afname van de AUC van dabigatran waargenomen met 30%. Pantoprazol en andere protonpompremmers werden gebruikt in combinatie met dabigatran etexilaat in klinische onderzoeken, er werd geen effect op het risico op bloeding of werkzaamheid waargenomen.

Ranitidine. Ranitidine had bij gelijktijdig gebruik met dabigatran etexilaat geen significant effect op de mate van absorptie van dabigatran.

overdosis

Overdosering bij gebruik van dabigatran etexilaat kan gepaard gaan met hemorragische complicaties, vanwege de farmacodynamische kenmerken van het geneesmiddel. Als het bloeden optreedt, stop dan met het gebruik. Symptomatische behandeling is geïndiceerd. Gezien de belangrijkste eliminatieroute van dabigatran (nier), wordt aanbevolen om te zorgen voor adequate diurese. Chirurgische hemostase en aanvulling van de BCC worden uitgevoerd. Het is mogelijk om vers volbloed of transfusie van vers bevroren plasma te gebruiken. Aangezien dabigatran een laag vermogen heeft om aan plasmaproteïnen te binden, kan het tijdens hemodialyse worden geëlimineerd, maar de klinische ervaring met het gebruik van dialyse in deze situaties is beperkt (zie "Farmacokinetiek").

Bij een overdosis van dabigatran etexilaat kunnen coagulatiefactorconcentraten (geactiveerd of niet-geactiveerd) of recombinant factor VIIa worden gebruikt. Er zijn experimentele gegevens die de werkzaamheid van deze middelen bevestigen bij de eliminatie van het anticoagulerende effect van dabigatran, maar er zijn geen speciale klinische studies uitgevoerd.

In het geval van trombocytopenie of met het gebruik van langwerkende plaatjesaggregatieremmers, kan het gebruik van trombocytenmassa overwogen worden. Voor situaties waarin een snelle eliminatie van activiteit vereist is, is er een specifiek antidotum voor dabigatran (idarucizumab), dat een antagonist is voor de farmacodynamische werking van dabigatran.

Route van toediening

Voorzorgsmaatregelen voor stof Dabigatran etexilate

Voortijdige stopzetting van dabigatran etexilaat verhoogt het risico op trombotische complicaties.

Voortijdige stopzetting van orale anticoagulantia, inclusief dabigatran etexilaat, in afwezigheid van een adequate alternatieve antistollingstherapie, verhoogt het risico op trombose. Als dabigatran etexilaat wordt stopgezet om een ​​andere reden dan pathologische bloeding of beëindiging van de behandeling, overweeg dan om een ​​ander anticoagulans te gebruiken en ga zo snel mogelijk door met het gebruik van dabigatran etexilaat vanuit een medisch oogpunt.

Risico op bloeden

Het gebruik van dabigatran etexilaat, evenals andere anticoagulantia, wordt met de nodige voorzichtigheid aanbevolen bij aandoeningen die worden gekenmerkt door een verhoogd risico op bloedingen. Tijdens de behandeling met dabigatran kan etexilaat bloeding van verschillende lokalisatie ontwikkelen. De afname van de concentratie van Hb en / of hematocriet in het bloed, vergezeld van een verlaging van de bloeddruk, is de basis voor het vinden van de oorzaak van bloedingen.

Behandeling van dabigatran met etexilaat vereist geen controle van de anticoagulantia activiteit. De test om de MHO te bepalen, mag niet worden gebruikt, omdat er aanwijzingen zijn voor een onjuiste overschatting van het MHO-niveau.

Om overmatige anticoagulantia-activiteit van dabigatran te detecteren, moeten tests worden gebruikt om TB of EMU te bepalen. Als deze tests niet beschikbaar zijn, moet een test worden gebruikt om de APTT te bepalen.

In het RE-LY-onderzoek bij patiënten met atriale fibrillatie ging een overmaat van het APTT-niveau 2-3 maal het normale bereik vóór het nemen van de volgende dosis dabigatran-etexilaat gepaard met een verhoogd risico op bloedingen.

In farmacokinetisch onderzoek met dabigatran etexilaat is aangetoond dat patiënten met een verminderde nierfunctie (inclusief oudere patiënten) een verhoogde blootstelling van het geneesmiddel hebben. Het gebruik van dabigatran etexilaat is gecontraïndiceerd bij uitgesproken nierfunctiestoornissen (respectievelijk Cl creatinine 48 uur).

Hiermee moet rekening worden gehouden voordat procedures worden uitgevoerd (zie "Farmacokinetiek").

Dabigatran etexilaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinine Cl