Direct werkende anticoagulantia: indicaties en contra-indicaties. Overzicht van fondsen

Anticoagulantia zijn een van de groepen geneesmiddelen die het bloedstollingssysteem beïnvloeden en de vorming van bloedstolsels in bloedvaten voorkomen. Afhankelijk van het werkingsmechanisme worden deze geneesmiddelen gewoonlijk verdeeld in 2 subgroepen: directe en indirecte anticoagulantia. Hieronder praten we over de eerste groep anticoagulantia - directe actie.

Bloedstollingssysteem: basisfysiologie

Bloedstolling is een combinatie van fysiologische en biochemische processen gericht op het stoppen van de bloeding die eerder is begonnen. Dit is een beschermende reactie van het lichaam, die massaal bloedverlies voorkomt.

Bloedstolling verloopt in 2 fasen:

• primaire hemostase;
• enzymatische coagulatie.

Primaire hemostase

Drie structuren zijn betrokken bij dit complexe fysiologische proces: de vaatwand, het centrale zenuwstelsel en de bloedplaatjes. Wanneer de bloedvatwand is beschadigd en het bloeden begint, worden de gladde spieren die zich daarin bevinden rond de perforatieplaats samengedrukt en de bloedvaten spasmen. De aard van deze gebeurtenis is reflex, dat wil zeggen, het gebeurt onvrijwillig, na een passend signaal van het zenuwstelsel.

De volgende stap is de adhesie (kleven) van bloedplaatjes aan de plaats van beschadiging van de vaatwand en aggregatie (binding) daartussen. Na 2-3 minuten stopt het bloeden, omdat de plaats van de verwonding verstopt is met een bloedstolsel. Deze trombus is echter nog steeds los en het bloedplasma in de plaats van de verwonding is nog steeds vloeibaar, dus onder bepaalde omstandigheden kan een bloeding zich ontwikkelen met een nieuwe kracht. De essentie van de volgende fase van primaire hemostase is dat bloedplaatjes een reeks metamorfosen ondergaan, waardoor er 3 stollingsfactoren worden vrijgegeven: hun interactie leidt tot het verschijnen van trombine en start een reeks chemische reacties - enzymatische stolling.

Enzymatische coagulatie

Wanneer sporen van trombine verschijnen in het gebied van schade aan de vaatwand, begint een cascade van reacties van interactie van weefselstollingsfactoren met bloedtriggers, een andere factor lijkt - tromboplastine, die een interactie aangaat met een speciale stof protrombine om actief trombine te vormen. Deze reactie vindt ook plaats met de deelname van calciumzouten. Thrombine interageert met fibrinogeen en er wordt fibrine gevormd, wat een onoplosbare stof is - de filamenten precipiteren.

Het volgende stadium is compressie of terugtrekking van een bloedstolsel, dat wordt bereikt door het samen te persen, samen te persen, wat resulteert in de scheiding van een transparant vloeibaar serum.
En de laatste fase is de ontbinding, of lysis, van een eerder gevormde trombus. Tijdens dit proces werken veel stoffen met elkaar in wisselwerking, en het resultaat is het verschijnen in het bloed van het enzym fibrinolysine, waarbij het fibrine-gloeidraad wordt vernietigd en omgezet in fibrinogeen.
Opgemerkt moet worden dat een deel van de stoffen die betrokken zijn bij de processen van coagulatie, wordt gevormd in de lever met de directe deelname van vitamine K: een tekort aan deze vitamine leidt tot verstoring van de processen van coagulatie.

Indicaties en contra-indicaties voor het gebruik van direct werkende anticoagulantia

Gebruik medicijnen van deze groep in de volgende situaties:

• om de vorming van bloedstolsels te voorkomen of hun lokalisatie te beperken tijdens verschillende chirurgische ingrepen, in het bijzonder op het hart en de bloedvaten;
• in geval van progressieve angina en bij acuut myocardiaal infarct;
• met embolie en trombose van diepe aderen en perifere slagaders, hersenvaten, ogen, longslagaders;
• met gedissemineerde intravasculaire coagulatie;
• om bloedstolling in een aantal laboratoriumonderzoeken te voorkomen;
• om een ​​verminderde bloedstolling te handhaven tijdens hemodialyse of cardiopulmonale bypass.

Elk van de direct werkende anticoagulantia heeft zijn eigen contra-indicaties voor gebruik, voornamelijk:

Het wordt aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het voorschrijven van deze medicijnen aan patiënten met een uitgeputte patiënt, tijdens de zwangerschap, gedurende de eerste 3-8 dagen na de bevalling of operatie, in geval van hoge bloeddruk.

Classificatie van direct werkende anticoagulantia

Afhankelijk van de kenmerken van de structuur en het werkingsmechanisme, zijn geneesmiddelen van deze groep onderverdeeld in 3 subgroepen:

• ongefractioneerde heparinepreparaten (heparine);
• geneesmiddelen met heparine met laag molecuulgewicht (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin en anderen);
• heparinoïden (Sulodexide, Pentosan polysulfate);
• directe trombineremmers - hirudine-geneesmiddelen.

Niet-gefractioneerde heparinepreparaten

De belangrijkste vertegenwoordiger van deze klasse geneesmiddelen is heparine zelf.
Het antithrombotische effect van dit medicijn ligt in het vermogen van zijn ketens om het belangrijkste bloedcoagulatie-enzym, trombine, te remmen. Heparine bindt aan co-enzym - antitrombine III, waardoor de laatste actiever aan een groep plasma-coagulatiefactoren bindt, waardoor hun activiteit vermindert. Met de introductie van heparine in een grote dosering remt het ook de omzetting van fibrinogeen in fibrine.

Naast het bovenstaande heeft deze stof nog een aantal andere effecten:

• vertraagt ​​de aggregatie en adhesie van bloedplaatjes, leukocyten en rode bloedcellen;
• vermindert de mate van vasculaire permeabiliteit;
• verbetert de bloedcirculatie in aangrenzende schepen, collaterals;
• vermindert spasmen van de vaatwand.

Heparine wordt geproduceerd in de vorm van een injectie-oplossing (1 ml van de oplossing bevat 5.000 U van het actieve ingrediënt), evenals in de vorm van gels en zalven, voor uitwendig gebruik.

Heparine wordt subcutaan, intramusculair en intraveneus toegediend.

Het medicijn werkt snel, maar helaas, relatief kort - met een enkele intraveneuze injectie begint het bijna onmiddellijk te werken en duurt het effect 4-5 uur. Wanneer het in de spier wordt ingebracht, ontwikkelt het effect zich na een half uur en duurt het tot 6 uur, met subcutane, respectievelijk 45-60 minuten en maximaal 8 uur.

Heparine wordt vaak niet alleen voorgeschreven, maar in combinatie met fibrinolytica en antibloedplaatjesmiddelen.
Doseringen zijn individueel en afhankelijk van de aard en de ernst van de ziekte, evenals van de klinische manifestaties en laboratoriumparameters.

De werking van heparine moet worden gemonitord door de APTT-geactiveerde partiële tromboplastinetijd te bepalen - ten minste één keer om de twee dagen tijdens de eerste behandelingsweek, en dan minder vaak - eenmaal per drie dagen.

Aangezien de ontwikkeling van het hemorragische syndroom mogelijk is tegen de achtergrond van de introductie van dit medicijn, dient het alleen in de ziekenhuisomgeving te worden toegediend onder constant toezicht van medisch personeel.
Naast hemorragieën kan heparine de ontwikkeling van alopecia, trombocytopenie, hyperaldosteronisme, hyperkaliëmie en osteoporose veroorzaken.

Heparinepreparaten voor lokaal gebruik zijn Lioton, Linoven, Thrombophob en anderen. Ze worden gebruikt voor profylaxe en voor de complexe behandeling van chronische veneuze insufficiëntie: ze voorkomen de vorming van bloedstolsels in de vena saphena van de onderste ledematen en verminderen ook de zwelling van de ledematen, elimineren de ernst ervan en verminderen de ernst van het pijnsyndroom.

Laagmoleculaire preparaten van heparine

Dit is een nieuwe generatie medicijnen met de eigenschappen van heparine, maar met een aantal gunstige eigenschappen. Door factor Xa te inactiveren, is de kans groter dat ze het risico op bloedstolsels verminderen, terwijl hun anticoagulantia activiteit minder uitgesproken is, wat betekent dat er minder kans is op bloeding. Bovendien worden heparines met een laag molecuulgewicht beter geabsorbeerd en gaan langer mee, dat wil zeggen dat, om het effect te bereiken, een kleinere dosis van het geneesmiddel nodig is en er een kleiner aantal injecties nodig is. Bovendien veroorzaken ze osteoporose en trombocytopenie alleen in uitzonderlijke gevallen, uiterst zelden.

De belangrijkste vertegenwoordigers van heparines met laag molecuulgewicht zijn Dalteparine, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Overweeg elk van hen in meer detail.

Dalteparin (Fragmin)

Bloedstolling vertraagt ​​enigszins. Onderdrukt aggregatie, praktisch heeft geen invloed op de hechting. Bovendien heeft het tot op zekere hoogte immunosuppressieve en ontstekingsremmende eigenschappen.
Verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor injectie.

Het medicijn wordt geïnjecteerd in een ader of subcutaan. Intramusculaire injectie is verboden. Gedoseerd volgens het schema, afhankelijk van de ziekte en de ernst van de patiënt. Het gebruik van dalteparine kan resulteren in een verlaging van het aantal bloedplaatjes in het bloed, de ontwikkeling van bloedingen, evenals lokale en algemene allergische reacties.
Contra-indicaties zijn vergelijkbaar met die van andere geneesmiddelen uit de groep van direct werkende anticoagulantia (hierboven vermeld).

Enoxaparine (Clexane, Novoparin, Flenox)

Snel en volledig geabsorbeerd in het bloed na subcutane toediening. De maximale concentratie wordt binnen 3-5 uur genoteerd. De halfwaardetijd is gelijk aan meer dan 2 dagen. Uitgescheiden in de urine.

Verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor injectie. Het wordt in de regel subcutaan ingespoten in het gebied van de buikwand. De toegediende dosis is afhankelijk van de ziekte.
Bijwerkingen zijn standaard.
Gebruik dit medicijn niet bij patiënten die vatbaar zijn voor bronchospasmen.

Nadroparin (Fraxiparin)

Naast directe anticoagulante werking heeft het ook immunosuppressieve en ontstekingsremmende eigenschappen. Bovendien vermindert het het niveau van β-lipoproteïnen en cholesterol in het bloed.
Na subcutane toediening wordt het vrijwel volledig geabsorbeerd, de maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed wordt na 4-6 uur genoteerd, de halfwaardetijd is 3,5 uur bij de primaire en 8-10 uur bij herhaalde toediening van nadroparin.

In de regel wordt het subcutaan in de buikvezel geïnjecteerd. De frequentie van toediening is 1-2 keer per dag. In sommige gevallen wordt de intraveneuze toedieningsweg gebruikt, onder controle van bloedstollingsparameters.
Dosering voorgeschreven, afhankelijk van de pathologie.
Bijwerkingen en contra-indicaties zijn vergelijkbaar met die van andere geneesmiddelen in deze groep.

Bemiparin (Cybor)

Het heeft een uitgesproken anticoagulerend en matig hemorrhagisch effect.

Na subcutane toediening wordt het medicijn snel en volledig in het bloed opgenomen, waar de maximale concentratie na 2-3 uur wordt genoteerd. De halfwaardetijd van het geneesmiddel is 5-6 uur. Met betrekking tot de fokmethode van vandaag is er geen informatie.

Vormloslating - oplossing voor injectie. De toedieningsroute is subcutaan.
Doseringen en duur van de therapie zijn afhankelijk van de ernst van de ziekte.
Bijwerkingen en contra-indicaties staan ​​hierboven vermeld.

Het wordt niet aanbevolen om het medicijn tegelijkertijd te gebruiken met andere anticoagulantia, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, systemische glucocorticoïden en dextran: al deze geneesmiddelen versterken het effect van bemiparine, wat bloedingen kan veroorzaken.

heparinoiden

Dit is een groep mucopolysacchariden van semisynthetische oorsprong, die de eigenschappen van heparine bezitten.
Geneesmiddelen van deze klasse werken uitsluitend op factor Xa, ongeacht angiotensine III. Ze hebben een anticoagulans, fibrinolytisch en lipidenverlagend effect.

In de regel worden ze gebruikt voor de behandeling van patiënten met angiopathieën veroorzaakt door verhoogde bloedglucosespiegels: in het geval van diabetes mellitus. Bovendien worden ze gebruikt om trombose te voorkomen tijdens hemodialyse en tijdens operaties. Ze worden ook gebruikt bij acute, subacute en chronische ziekten van atherosclerotische, trombotische en trombo-embolische aard. Het anti-angineuze effect van de behandeling van patiënten met angina versterken (dat wil zeggen, de ernst van pijn verminderen). De belangrijkste vertegenwoordigers van deze groep geneesmiddelen zijn sulodexine en pentosaan polysulfaat.

Sulodexin (Wessel Due F)

Verkrijgbaar in de vorm van capsules en oplossing voor injectie. Het wordt aanbevolen om gedurende 2-3 weken intramusculair te worden toegediend en daarna gedurende nog eens 30-40 dagen oraal in te nemen. De loop van de behandeling is 2 keer per jaar en vaker.
Tijdens het gebruik van het medicijn zijn misselijkheid, braken, pijn in de maag, hematomen op de injectieplaats en allergische reacties mogelijk.
Contra-indicaties komen vaak voor bij heparinegeneesmiddelen.

Pentosan Polysulfate

Vormafgifte - omhulde tabletten en oplossing voor injectie.
De wijze van toediening en dosering variëren afhankelijk van de kenmerken van de ziekte.
Wanneer ingestie wordt geabsorbeerd in kleine hoeveelheden: de biologische beschikbaarheid is slechts 10%, in het geval van subcutane of intramusculaire toediening heeft de biologische beschikbaarheid de neiging 100% te zijn. De maximale concentratie in het bloed wordt genoteerd 1-2 uur na inname, de halfwaardetijd is gelijk aan dagen of meer.
De rest van het geneesmiddel is vergelijkbaar met andere geneesmiddelen uit de anticoagulantia-groep.

Hirudin-preparaten

De substantie die wordt uitgescheiden door de bloedzuigerspierstelselklieren - hirudine - is vergelijkbaar met heparinegeneesmiddelen en heeft antithrombotische eigenschappen. Het werkingsmechanisme is om rechtstreeks aan trombine te binden en het onomkeerbaar te remmen. Het heeft een gedeeltelijk effect op andere bloedstollingsfactoren.

Nog niet zo lang geleden werden preparaten op basis van hirudine - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban ontwikkeld, maar ze werden niet op grote schaal gebruikt, daarom is er nog geen klinische ervaring opgedaan in hun gebruik.

We zouden graag afzonderlijk willen zeggen over twee relatief nieuwe geneesmiddelen met anticoagulantwerking - dit is fondaparinux en rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Dit medicijn heeft een antitrombotisch effect door factor Xa selectief te remmen. Eenmaal in het lichaam bindt fondaparinux aan antitrombine III en verbetert het de neutralisatie van factor Xa met enkele honderden keren. Als een resultaat wordt het coagulatieproces onderbroken, trombine wordt niet gevormd, daarom kunnen bloedstolsels niet worden gevormd.

Snel en volledig geabsorbeerd na subcutane toediening. Na een enkele injectie van het geneesmiddel wordt de maximale concentratie in het bloed na 2,5 uur genoteerd. In het bloed bindt het aan antitrombine II, dat het effect bepaalt.

Uitscheiden voornamelijk met urine, onveranderd. De halfwaardetijd is van 17 tot 21 uur, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt.

Verkrijgbaar in de vorm van een oplossing voor injectie.

De toedieningsroute is subcutaan of intraveneus. Intramusculair is niet van toepassing.

De dosering van het medicijn hangt af van het type pathologie.

Patiënten met een verminderde nierfunctie vereisen aanpassing van de dosering van Arikstry afhankelijk van de creatinineklaring.

Patiënten met een uitgesproken daling van de leverfunctie, het medicijn wordt zeer zorgvuldig gebruikt.
Het mag niet tegelijkertijd worden gebruikt met geneesmiddelen die het risico op bloedingen vergroten.

Rivaroxaban (Xarelto)

Dit medicijn heeft een hoge selectiviteit van werking tegen factor Xa, die zijn activiteit remt. Het wordt gekenmerkt door een hoge biologische beschikbaarheid (80-100%) indien oraal in te nemen (dat wil zeggen, het wordt goed door het maagdarmkanaal geabsorbeerd als het oraal wordt ingenomen).

De maximale concentratie van rivaroxaban in het bloed wordt binnen 2-4 uur genoteerd na een enkele inname.

Uitscheiden van het lichaam in de helft met urine, half met fecale massa's. De halfwaardetijd is van 5-9 tot 11-13 uur, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt.

Vormrelease - pillen.
Wordt ingenomen, ongeacht de maaltijd. Zoals met andere direct effect anticoagulantia, varieert de dosering van het medicijn afhankelijk van het type ziekte en de ernst ervan.

Het gebruik van rivaroxaban wordt niet aanbevolen voor patiënten die worden behandeld met bepaalde antischimmelmiddelen of HIV-geneesmiddelen, omdat ze de concentratie Xarelto in het bloed kunnen verhogen, wat kan leiden tot bloeding.

Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis hebben dosisaanpassing van rivaroxaban nodig.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de behandelingsperiode met dit medicijn betrouwbaar worden beschermd tegen zwangerschap.

Zoals u kunt zien, biedt de moderne farmacologische industrie een aanzienlijke keuze aan direct werkende anticoagulantia. In geen geval kunt u natuurlijk niet zelfmedicijnen gebruiken, alle geneesmiddelen, hun dosering en duur van het gebruik worden alleen bepaald door de arts, op basis van de ernst van de ziekte, de leeftijd van de patiënt en andere belangrijke factoren.

Welke arts moet contact opnemen

Directe anticoagulantia worden voorgeschreven door een cardioloog, fleboloog, angioloog of vaatchirurg, evenals een specialist in hemodialyse (nefroloog) en een hematoloog.

Niet-gefractioneerde heparinegeneesmiddelen

Heparine ongefractioneerd (standaard) is een geneesmiddel dat indirect (door interactie met antitrombine III) het belangrijkste enzym van het bloedcoagulatiesysteem en andere bloedstollingsfactoren remt, wat leidt tot anticoagulerende en antitrombotische effecten.

Bij de mens kan endogene heparine worden gevonden in de longen, intestinale mucosa en spieren. Volgens de structuur is heparine een mengsel van glycosaminoglycanfracties bestaande uit de sulfatideresten van D-glucosamine en D-glucuronzuur met een molecuulgewicht van 2.000 tot 50.000 dalton.

Voor medisch gebruik produceren slijmvliezen van de darmen van varkens en runderlongen ongefractioneerde (standaard) heparine met een gemiddeld molecuulgewicht van 12.000-16.000 dalton, dat wordt gebruikt bij de vervaardiging van geneesmiddelen die systemische (Heparine-oplossing) en lokale (Heparine-zalf, Lioton 1000, Trombless) actie.

Het mechanisme van de anticoagulerende en antithrombotische effecten van niet-gefractioneerde (standaard) heparine wordt gerealiseerd door het vermogen van het medicijn om indirect het belangrijkste enzym van het bloedcoagulatiesysteem, trombine en andere bloedcoagulatiefactoren te remmen.

Dit proces vindt plaats door de interactie van niet-gefractioneerde (standaard) heparine met antitrombine III, wat leidt tot een verandering in de configuratie van de laatste. Als een resultaat wordt de interactie van antitrombine III met de actieve centra van dergelijke factoren van het bloedcoagulatiesysteem zoals IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikreïne, trombine, hetgeen leidt tot hun inactivatie, versneld.

Maar als, bijvoorbeeld, remming van de Xa-factor, interactie van ongefractioneerde (standaard) heparine met alleen antitrombine III voldoende is, vereist inactivatie van trombine de vorming van een binding tussen het medicijnmolecuul met antitrombine III en met trombine zelf, wat mogelijk is als er een niet-gefractioneerde (standaard ) heparine ten minste 18 pentasaccharideresiduen.

In niet-gefractioneerde (standaard) heparine is de verhouding van activiteit tegen factor Xa (antibloedplaatjes) en activiteit tegen factor IIa (anticoagulans) 1: 1.

Andere effecten van niet-gefractioneerde (standaard) heparine:

• Remming van de omzetting van fibrinogeen in fibrine (in hoge doses).
• Inactivatie van von Willebrand-factor, die een proagregerend effect heeft.
• Remming van hyaluronidase-activiteit.
• Lipidenverlagende activiteit.

Niet-gefractioneerde (standaard) heparine werkt snel, maar kort. Bij een enkele intraveneuze injectie begint de remming van de bloedstolling vrijwel onmiddellijk en duurt 4-5 uur. Bovendien is bekend dat slechts een derde van het medicijnmolecuul een hoge affiniteit heeft voor antitrombine III, waardoor het anticoagulerende effect van het medicijn wordt gerealiseerd. De rest van het molecuul heeft een lage anticoagulant activiteit, maar veroorzaakt een hoog risico op bloedingen.

Na intraveneuze bolusinjectie ontwikkelt zich onfractioneerde (standaard) heparine onmiddellijk. Bij s / c-toediening varieert de biobeschikbaarheid van het geneesmiddel van 10 tot 40% en begint het na ongeveer 20-30 minuten te werken. De maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed wordt binnen 2-4 uur bereikt De halfwaardetijd na IV-bolus is ongeveer 30-150 minuten. (gemiddeld 60 min.). De halfwaardetijd na s / c-injectie is 60-120 minuten (gemiddeld 90 minuten). Het geneesmiddel wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden in de vorm van metabolieten.

• Myocardinfarct.
• Instabiele angina pectoris.
• Voorbereiding voor operaties aan het hart en de bloedvaten.
• Preventie en behandeling van diepe veneuze trombo-embolie en pulmonale trombo-embolie.
• Preventie en behandeling van trombotische complicaties in aanwezigheid van mechanische kunstmatige hartkleppen.
• Preventie van trombotische complicaties tijdens manipulaties in het lumen van bloedvaten, hemodialyse, cardiopulmonaire bypass.

• Overgevoeligheid.
• Hemofilie.
• Hemorrhagische diathese.
• Bloeden van elke lokalisatie.
• Kwaadaardige arteriële hypertensie.
• Maagzweer en darmzweer.
• Subacute bacteriële endocarditis.
• Kwaadaardige neoplasmata in de lever.
• Nierfalen.
• Diabetes mellitus.
• Operaties aan de hersenen en het ruggenmerg.
• Vermoedelijke intracraniële bloeding.
• Immuuntrombocytopenie (in de geschiedenis).

• Van het bloedstollingssysteem:
  • Bloeden op de injectieplaats.
  • Bloeding door chirurgische wonden.
  • Gastro-intestinale bloedingen.
  • Hematurie.
  • Trombocytopenie.
• Allergische reacties:
  • Erythema.
• Dermatologische reacties:
  • Alopecia (bij langdurig gebruik).
• Van het bewegingsapparaat:
  • Osteoporose.
  • Spontane fracturen.

Tijdens behandeling met niet-gefractioneerde (standaard) heparine is controle van bloedstollingsparameters noodzakelijk.

Vanwege het risico op hematomen kan niet-gefractioneerde (standaard) heparine intramusculair worden toegediend. Het medicijn mag niet worden toegepast op open wonden en slijmvliezen.

Gebruik tijdens de zwangerschap is alleen mogelijk onder strikte indicaties, onder strikt medisch toezicht.

Volgens indicaties is het mogelijk om tijdens lactatie ongefractioneerde (standaard) heparine te gebruiken.

De werkzaamheid van niet-gefractioneerde (standaard) heparine neemt toe bij gelijktijdig gebruik met andere anticoagulantia, antibloedplaatjesaggregatiemiddelen en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.

Ergot-alkaloïden, thyroxine, tetracycline, antihistaminica en nicotine verminderen de effectiviteit van niet-gefractioneerde (standaard) heparine.

Anticoagulantia: het werkingsmechanisme van geneesmiddelen, indicaties en contra-indicaties voor gebruik

Volgens de statistieken bezetten verschillende trombo-embolische complicaties (longembolie, diepveneuze trombose) een van de leidende plaatsen in de structuur van sterfte in Rusland. In de geneeskunde worden anticoagulantia gebruikt om dergelijke aandoeningen te behandelen - stoffen die de vorming van dunne vezels van fibrine onder invloed van stollingsfactoren voorkomen, de groei van een reeds gevormd bloedstolsel remmen en de activiteit van interne fibrinolytische (gericht op de resorptie van een bloedstolsel) enzymen verhogen.

Momenteel is de classificatie van anticoagulantia gebaseerd op de punten van toepassing van hun effecten in het lichaam. Er zijn medicijnen:

• Direct werkend (bijv. Heparine). Reageer snel, hun effect is geassocieerd met een direct effect op het bloedstollingssysteem door de vorming van complexen met verschillende stollingsfactoren en remming van de drie fasen van coagulatie.
• Indirecte actie (vitamine K-antagonisten). Ze werken lang, maar na een latente ("mute") periode stoppen ze de activering van het enzym dat betrokken is bij de omzetting van vitamine K, waardoor de productie van vitamine-afhankelijke plasma-coagulatiefactoren stopt (II, VII, IX, X).

Niet-gefractioneerde heparine (UFH) is een natuurlijke substantie afgeleid van de organen van huisdieren. Het werkingsmechanisme is gebaseerd op het vermogen om te binden aan antithrombine en daardoor het vermogen te vergroten om stollingsfactoren IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa te deactiveren. Trombine (factor IIa) is bijzonder gevoelig voor de effecten van het heparine-antitrombine-complex.

De werking van heparine wordt uitsluitend uitgevoerd wanneer het parenteraal wordt toegediend: na intraveneuze toediening wordt de activiteit onmiddellijk zichtbaar, wanneer subcutaan toegediend, na 20-60 minuten met een biologische beschikbaarheid van 10-40% (dat wil zeggen, alleen dit percentage van de stof bereikt de systemische circulatie). Vanwege het feit dat ongefractioneerde heparine zich bindt aan plasmaproteïnen, vertoont dit medicijn vaak een onvoorspelbaar anticoagulerend effect. Om de noodzakelijke therapeutische concentratie van heparine in het bloed te creëren en te behouden, is constante intraveneuze toediening of regelmatige subcutane injecties vereist, waarbij rekening wordt gehouden met de biologische beschikbaarheid. Om de behandeling te regelen, is het noodzakelijk om de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) te bepalen, waarvan de indicatoren binnen het bereik van 1,5-2,3 van de controlewaarde zouden moeten blijven.

Heparines met laag molecuulgewicht (LMWH) zijn chemisch of enzymatisch verwerkt ongefractioneerd heparine. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met UFG, maar LMWH is significant actiever tegen stollingsfactor Xa dan trombine. Bij intraveneuze toediening verschijnt de maximale activiteit na 5 minuten, met subcutane toediening - na 3-4 uur met een biologische beschikbaarheid van meer dan 90%, daarom is het, om een ​​stabiel niveau van anticoagulantia activiteit in het plasma te behouden, niet nodig om een ​​continu intraveneus infuus uit te voeren, in tegenstelling tot UFH. Dosering van het geneesmiddel wordt individueel uitgevoerd onder controle van anti-Xa-bloedactiviteit.

Natrium Fondaparinux is een medicijn dat selectief coagulatiefactor Xa deactiveert. De biobeschikbaarheid van de stof na subcutane toediening is 100% en de activiteit wordt 17-21 uur gehandhaafd, daarom is een enkele subcutane injectie voldoende om een ​​therapeutische concentratie te bereiken.

Bivalirudine is een stof die de activiteit van trombine rechtstreeks remt, het enige geneesmiddel met een vergelijkbaar effect dat geregistreerd is voor parenterale toediening in Rusland. De werking is niet alleen gericht op trombine die in het bloed circuleert, maar ook op trombine in de gevormde trombus. Het medicijn wordt uitsluitend intraveneus toegediend en de tijd van zijn activiteit is slechts 25 minuten. Voorgeschreven doses zijn vastgesteld en vereisen geen monitoring van bloedcoagulatieparameters.

Heparine-natrium (Heparine-natrium)

De inhoud

Russische naam

Naam van de Latijnse stof Heparine-natrium

Chemische naam

Mucopolysaccharide Polycteric Acid Ester

Farmacologische groep substanties Heparine natrium

Nosologische classificatie (ICD-10)

CAS-code

Karakteristieken van de stof Heparine-natrium

Anticoagulant directe actie.

Verkregen uit de longen van runderen of het slijmvlies van de dunne darm van varkens. Natriumheparine - amorf poeder van wit tot grijsbruin, geurloos, hygroscopisch. Oplosbaar in water en zoutoplossing, pH van 1% waterige oplossing van 6-7,5. Vrijwel onoplosbaar in ethanol, aceton, benzeen, chloroform, ether. Activiteit wordt bepaald door een biologische methode volgens het vermogen van het verlengen van de stollingstijd van het bloed en uitgedrukt in eenheden van werking.

farmacologie

Het bindt aan antitrombine III, veroorzaakt conformationele veranderingen in zijn molecuul en versnelt de integratie van antitrombine III met stollingsysteem serineproteases; als een resultaat wordt trombine, enzymatische activiteit van geactiveerde factoren IX, X, XI, XII, plasmine en kallikreïne geblokkeerd.

Bindt trombine; Deze reactie is elektrostatisch van aard en hangt grotendeels af van de lengte van het heparinemolecuul; Slechts een klein deel van de heparine molecuul een affiniteit voor ATIII, die hoofdzakelijk voorziet de anticoagulerende activiteit. Remming van trombine door antitrombine is een langzaam proces; vorming van een complex van heparine-ATIII wordt sterk versneld door de directe heparine bindende gamma aminolizilovymi delen ATIII moleculen en door de interactie tussen trombine (tot serine) en heparine-ATIII-complex (via arginine); Na voltooiing van de reactie heparine inhibitie van trombine vrijkomt van heparine-ATIII-complex, en kan opnieuw worden gebruikt door het lichaam, en de resterende complexen worden verwijderd endotheliale systeem; Verlaagt bloedviscositeit, vermindert vasculaire permeabiliteit gestimuleerd door bradykinine, histamine en andere endogene factoren, en voorkomt de ontwikkeling van stasis; speciale receptoren voor endogene heparine-analoga zijn gevonden op het oppervlak van endotheelcellen; Heparine kan geadsorbeerd op het oppervlak van endotheliale membranen en bloedcellen, waardoor de negatieve lading, die de hechting en aggregatie van trombocyten, erytrocyten, leukocyten voorkomen; Heparinemoleculen met lage affiniteit voor ATIII veroorzaken remming van hyperplasie van glad spierweefsel, incl. als gevolg van remming van hechting van bloedplaatjes aan de remming van de groei factor vrijlating deze cellen, remmen de activering van lipoproteïne lipase dan belemmeren de ontwikkeling van atherosclerose; Heparine bindt sommige componenten van het complementsysteem en het verlagen van de activiteit remt de vorming van co lymfocyten en immunoglobulinen bindt histamine, serotonine - dit alles leidt tot anti-allergische werking; interageert met de oppervlakteactieve stof, waardoor de activiteit in de longen vermindert; heeft invloed op het endocriene systeem - onderdrukt overmatige synthese van aldosteron uit de adrenale cortex, bindt epinefrine ovariële reactie op hormonale stimuli moduleren, verhoogt de activiteit van PTH; als gevolg van interactie met enzymen kan de activiteit van de hersenen tyrosine hydroxylase, pepsinogeen, DNA- polymerase verhogen en de activiteit van myosine ATPase, pyruvaatkinase, RNA polymerase, pepsine verminderen.

Bij patiënten met coronaire hartziekte (in combinatie met acetylsalicylzuur), vermindert het het risico van het ontwikkelen van acute trombose in de kransslagader, een hartinfarct en een plotselinge dood. Vermindert de frequentie van terugkerende hartaanvallen en mortaliteit van patiënten na een hartinfarct. In hoge doses is het effectief in longembolie en veneuze trombose, in kleine doses - ter voorkoming van veneuze trombo-embolie, incl. na de operatie; met de aan / in de inleiding van bloedstolling vertraagt ​​bijna onmiddellijk, met de / m - na 15-30 minuten, met s / c - na 40-60 minuten, na inademing, het maximale effect - na een dag; de duur van het anticoagulerende effect, respectievelijk - 4-5 uur, 6 uur, 8 uur, 1-2 weken, het therapeutisch effect - preventie van trombusvorming - duurt veel langer. Een tekort aan antitrombine III in plasma of op de plaats van trombose kan het antitrombotische effect van heparine beperken.

De hoogste biologische beschikbaarheid wordt genoteerd bij in / inleiding; biologische beschikbaarheid is slecht bij sc injectie, C_max in plasma wordt het binnen 2-4 uur bereikt; T_1/2 van plasma is 1-2 uur; in plasma bevindt het zich voornamelijk in een aan eiwitten gebonden staat; intensief gevangen door endotheelcellen en cellen van het mononucleaire macrofaagsysteem, geconcentreerd in de lever en de milt. Inhalatie wijze van toediening geabsorbeerd door alveolaire macrofagen, endotheel van capillairen, grote bloedvaten en lymfe: Deze cellen zijn de belangrijkste plaats van heparine laag waarvan het geleidelijk vrijkomt, met behoud van een bepaald niveau in het plasma; onderworpen aan ontzwaveling onder invloed van N-desulfamidazy en heparinase bloedplaatjes metabolisme omvatten heparine vervolmaken; Gedesulfeerde moleculen worden door het nier-endoglycosidase omgezet in fragmenten met een laag molecuulgewicht. Uitscheiding vindt plaats via de nieren in de vorm van metabolieten, en alleen met de introductie van hoge doses mogelijke excretie onveranderd. Gaat niet door de placentabarrière en wordt niet in de moedermelk uitgescheiden.

Wanneer plaatselijk aangebracht, wordt een kleine hoeveelheid heparine van het huidoppervlak in de systemische circulatie geabsorbeerd. C_max opgemerkt in het bloed na 8 uur na toediening.

Gebruik van Heparine Natrium

Parenteraal: onstabiele angina, acuut myocardiaal infarct; trombo-embolische complicaties bij een hartinfarct, operaties aan het hart en de bloedvaten, pulmonaire trombo-embolie (inclusief bij ziekten van de perifere aderen), trombose van de kransslagaders en cerebrale vaten, tromboflebitis (preventie en behandeling); DIC, profylaxe en therapie van microthrombose en verminderde microcirculatie; diepe veneuze trombose; renale veneuze trombose; hemolytisch uremisch syndroom; atriale fibrillatie (inclusief begeleid door embolisatie), mitrale hartziekte (preventie van trombose); bacteriële endocarditis; glomerulonefritis; lupus nefritis. Voorkomen van bloedstolling tijdens extracorporale methoden (extracorporale circulatie tijdens hartoperaties, hemosorptie, hemodialyse, peritoneale dialyse, cytaferese), geforceerde diurese; veneuze katheters wassen.

Outer: migreren flebitis (waaronder chronische spataderen ziekte en spataderzweren), oppervlakkige tromboflebitis van de venen, lokaal oedeem en infiltratie aseptische, complicaties na een operatie aan de aderen, onderhuidse hematoom (ook na phlebectomy), trauma, kneuzingen van gewrichten, pezen, spierweefsel.

Contra

overgevoeligheid; voor parenteraal gebruik: hemorragische diathese, hemofilie, vasculitis, trombocytopenie (inclusief GEHEUGEN heparine-geïnduceerde), bloedingen, leukemie, toegenomen vasculaire permeabiliteit, poliepen, kanker en gastrointestinale ulceratieve lesies, esofageale varices, ernstige ongecontroleerde hypertensie, acute bacteriële endocarditis, trauma (craniocerebraal vooral) onlangs aan een chirurgische ingreep voor de ogen, de hersenen en de wervelkolom, ernstige lever- en / of nierproblemen.

Voor uitwendig gebruik: ulcer-necrotische, purulente processen op de huid, traumatische schending van de integriteit van de huid.

Beperkingen op het gebruik van

Voor uitwendig gebruik: verhoogde neiging tot bloeden, trombocytopenie.

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding

Tijdens de zwangerschap en tijdens de borstvoeding is het alleen mogelijk volgens strikte indicaties.

Categorie van de actie op de foetus door de FDA - C.

Bijwerkingen van Heparine-natrium

Van het zenuwstelsel en de sensorische organen: duizeligheid, hoofdpijn.

Van de zijkant van het cardiovasculaire systeem en bloed (bloedvorming, hemostase): trombocytopenie (6% van de patiënten) - vroeg (2-4 dagen van de behandeling) en laat (auto-immuunziekte), in zeldzame gevallen met een dodelijke afloop; hemorragische complicaties - bloeding uit het maagdarmkanaal of de urinewegen, retroperitoneale bloedingen in de eierstokken, bijnieren (met de ontwikkeling van acute bijnierinsufficiëntie).

Aan de kant van het spijsverteringskanaal: verlies van eetlust, misselijkheid, braken, diarree, verhoogde transaminasewaarden in het bloed.

Allergische reacties: hyperemie van de huid, drugskoorts, urticaria, huiduitslag, pruritus, bronchospasmen, anafylactoïde reacties, anafylactische shock.

Overige: bij langdurig gebruik - alopecia, osteoporose, calcificatie van zacht weefsel, remming van aldosteronsynthese; injectiereacties - irritatie, hematoom, pijn bij toediening.

Bij topicale toepassing: huidspoeling, allergische reacties.

wisselwerking

De effectiviteit van natriumheparine verbeterde acetylsalicylzuur, dextran, fenylbutazon, ibuprofen, indomethacine, dipyridamol, hydroxychloroquine, warfarine, dicumarol - verhoogd bloedingsrisico (in het gecombineerde voorzichtig zijn) daalt - hartglycosiden, tetracyclines, nicotine, antihistaminica, verandert - nicotine acid.

Gecombineerd gebruik van heparine natrium (inclusief in gelvorm) met indirecte anticoagulantia kan verlenging van PT veroorzaken. Het risico van bloeding neemt toe in combinatie met diclofenac en ketorolac bij parenterale toediening (vermijd combinatie, inclusief heparine in lage doses). Clopidogrel verhoogt het risico op bloedingen.

Route van toediening

Voorzorgsmaatregelen stof Heparine-natrium

Constante controle van de bloedstollingstijd is vereist; annulering moet geleidelijk worden uitgevoerd.

Bij uitwendig gebruik mag het niet worden aangebracht op open wonden of slijmvliezen. De gel wordt niet gelijktijdig voorgeschreven met NSAID's, tetracyclines, antihistaminegeneesmiddelen.

Niet-gefractioneerde heparine (UFG)

Wat is de algemene plaats van UFG? UFG is van oudsher een van de belangrijkste antitrombotische geneesmiddelen. UFH is een heterogeen mucopolysaccharide, dat een complex en veelzijdig effect heeft op stollingsmechanismen en bloedvaten. Belangrijkste effecten: interactie met antitrombine III en trombine (ook bekend als coagulatiefactor IIa), wat leidt tot een afname van trombine-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie (vereist voor ACS, PCI, veneuze trombose).

Wat is het werkingsmechanisme van UFG? De effecten van UFH zijn dosisafhankelijk en omvatten:

· De binding van antitrombine III aan het pentasaccharidesegment van UFH, wat leidt tot de activatie van antitrombine, de binding van trombine (indirect antitrombine-effect). Dit leidt op zijn beurt tot een afname in plaatjesactivering en -aggregatie, een afname van de interactie van trombine met fibrinogeen (en een afname in de vorming van fibrine);

· Gelijktijdig - de binding van trombine aan het 13-saccharidesegment van UFH. Dit vermindert de activiteit van trombine (direct antitrombine-effect), vermindert de activering en aggregatie van bloedplaatjes, vermindert de interactie van trombine met fibrinogeen;

· Heparine-antitrombine-complex blokkeert stollingsfactoren Xa, IXa en XIa;

· Geactiveerd antitrombine remt een aantal andere coagulatieproteasen.

Door deze effecten kan UFG het optreden van bloedstolsels voorkomen en de toename ervan in omvang.

Wat zijn de voor- en nadelen van UFG? Ze zijn samengevat in tabel 24.

Tabel 24. Voor- en nadelen van UFG

Opmerking: APTTV - geactiveerde partiële tromboplastinetijd

Welke doses UFH wordt gebruikt? Dosering UFG gepresenteerd in tabel 25.

Anticoagulantia: essentiële medicijnen

Complicaties veroorzaakt door trombose van bloedvaten - de belangrijkste doodsoorzaak bij hart- en vaatziekten. Daarom wordt in de moderne cardiologie groot belang gehecht aan het voorkomen van de ontwikkeling van trombose en embolie (occlusie) van bloedvaten. Bloedstolling in zijn eenvoudigste vorm kan worden weergegeven als de interactie van twee systemen: bloedplaatjes (cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van een bloedstolsel) en eiwitten die zijn opgelost in de bloedplasma-coagulatiefactoren onder de werking waarvan fibrine wordt gevormd. De resulterende trombus bestaat uit een conglomeraat van bloedplaatjes die zijn verward in fibrinedraden.

Er worden twee groepen geneesmiddelen gebruikt om de vorming van bloedstolsels te voorkomen: bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia. Antiplatelet-middelen remmen de vorming van trombocytenstolsels. Anticoagulantia blokkeren enzymatische reacties die leiden tot de vorming van fibrine.

In ons artikel zullen we de belangrijkste groepen van anticoagulantia, indicaties en contra-indicaties voor het gebruik ervan, bijwerkingen.

classificatie

Afhankelijk van het punt van toepassing, worden anticoagulantia van directe en indirecte werking onderscheiden. Directe anticoagulantia remmen de synthese van trombine, remmen de vorming van fibrine uit fibrinogeen in het bloed. Indirecte anticoagulantia remmen de vorming van bloedstollingsfactoren in de lever.

Directe coagulanten: heparine en zijn derivaten, directe remmers van trombine, evenals selectieve remmers van factor Xa (een van de bloedstollingsfactoren). Indirecte anticoagulantia omvatten vitamine K-antagonisten.

1. Vitamine K-antagonisten:
   • Fenindion (feniline);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparine en zijn derivaten:
   • heparine;
   • Antitrombine III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparine (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Directe trombineremmers:
   • Bivalirudine (angiox);
   • Dabigatran etexilate (Pradax).
4. Selectieve remmers van factor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Vitamine K-antagonisten

Indirecte anticoagulantia zijn de basis voor de preventie van trombotische complicaties. Hun tabletvorm kan langdurig op een poliklinische basis worden ingenomen. Het is bewezen dat het gebruik van indirecte anticoagulantia de incidentie van trombo-embolische complicaties (hartaanval, beroerte) bij atriale fibrillatie en de aanwezigheid van een kunstmatige hartklep vermindert.

Fenilin wordt momenteel niet gebruikt vanwege het hoge risico op bijwerkingen. Sincumar heeft een lange periode van actie en hoopt zich op in het lichaam, dus wordt het niet vaak gebruikt vanwege de moeilijkheid om de therapie te beheersen. Het meest voorkomende medicijn uit de groep van vitamine K-antagonisten is warfarine.

Warfarine verschilt van andere indirecte anticoagulantia door het vroege effect (10-12 uur na inname) en door het snel stoppen met ongewenste effecten bij lagere doses of het staken van het medicijn.

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met het antagonisme van dit medicijn en vitamine K. Vitamine K is betrokken bij de synthese van bepaalde bloedstollingsfactoren. Onder invloed van warfarine is dit proces verstoord.

Warfarine wordt voorgeschreven om de vorming en groei van veneuze bloedstolsels te voorkomen. Het wordt gebruikt voor langdurige therapie voor atriale fibrillatie en in de aanwezigheid van een intracardiale trombus. In deze omstandigheden is het risico op hartaanvallen en beroertes geassocieerd met blokkering van bloedvaten met losgemaakte stolsels aanzienlijk toegenomen. Het gebruik van warfarine helpt deze ernstige complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt vaak gebruikt na een hartinfarct om een ​​re-coronaire catastrofe te voorkomen.

Na prothetische hartkleppen, is het innemen van warfarine noodzakelijk gedurende ten minste enkele jaren na de operatie. Het is het enige antistollingsmiddel dat wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels op kunstmatige hartkleppen te voorkomen. Voortdurend gebruik van dit geneesmiddel is noodzakelijk voor sommige trombofilie, in het bijzonder antifosfolipide-syndroom.

Warfarine wordt voorgeschreven voor gedilateerde en hypertrofische cardiomyopathieën. Deze ziekten gaan gepaard met expansie van de holtes van het hart en / of hypertrofie van de wanden, wat de voorwaarden creëert voor de vorming van intracardiale thrombi.

Bij behandeling met warfarine is het noodzakelijk om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren door de INR te controleren - de internationale genormaliseerde ratio. Deze indicator wordt geschat om de 4 - 8 weken van opname. Tegen de achtergrond van de behandeling moet de INR 2,0 - 3,0 zijn. Het handhaven van een normale waarde van deze indicator is erg belangrijk voor het voorkomen van bloedingen enerzijds en verhoogde bloedstolling anderzijds.

Sommige voedingsmiddelen en kruiden verhogen de effecten van warfarine en verhogen het risico op bloedingen. Dit zijn veenbessen, grapefruit, knoflook, gemberwortel, ananas, kurkuma en anderen. Verzwak het anticoagulerende effect van de medicijnsubstantie in de bladeren van kool, spruitjes, Chinese kool, bieten, peterselie, spinazie, sla. Patiënten die warfarine gebruiken, mogen niet weigeren van deze producten, maar moeten ze regelmatig in kleine hoeveelheden nemen om plotselinge schommelingen van het geneesmiddel in het bloed te voorkomen.

Bijwerkingen zijn onder andere bloedingen, bloedarmoede, lokale trombose, hematoom. De activiteit van het zenuwstelsel kan verstoord worden door de ontwikkeling van vermoeidheid, hoofdpijn, smaakstoornissen. Soms is er misselijkheid en braken, buikpijn, diarree, abnormale leverfunctie. In sommige gevallen wordt de huid aangetast, een paarse kleur van de tenen verschijnt, paresthesieën, vasculitis en kilte van de ledematen. Een allergische reactie kan zich ontwikkelen in de vorm van pruritus, urticaria, angio-oedeem.

Warfarine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het mag niet worden voorgeschreven voor aandoeningen geassocieerd met de dreiging van bloedingen (trauma, operatie, ulceratie van inwendige organen en huid). Gebruik het niet voor aneurysma's, pericarditis, infectieuze endocarditis, ernstige hypertensie. Een contra-indicatie is de onmogelijkheid van adequate laboratoriumcontrole vanwege de ontoegankelijkheid van het laboratorium of de persoonlijkheidskenmerken van de patiënt (alcoholisme, gebrek aan organisatie, seniele psychose, enz.).

heparine

Een van de belangrijkste factoren die bloedstolling voorkomen, is antitrombine III. Niet-gefractioneerde heparine bindt zich eraan in het bloed en verhoogt de activiteit van zijn moleculen verschillende keren. Dientengevolge worden reacties gericht op de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten onderdrukt.

Heparine wordt al meer dan 30 jaar gebruikt. Eerder werd het subcutaan toegediend. Nu wordt aangenomen dat ongefractioneerde heparine intraveneus moet worden toegediend, wat de controle over de veiligheid en werkzaamheid van therapie vergemakkelijkt. Voor subcutane toediening worden heparines met laag molecuulgewicht aanbevolen, die we hieronder zullen bespreken.

Heparine wordt het meest gebruikt om trombo-embolische complicaties bij acuut myocardinfarct te voorkomen, inclusief tijdens trombolyse.

Laboratoriumcontrole omvat het bepalen van de geactiveerde partiële tromboplastine stollingstijd. Tegen de achtergrond van heparinebehandeling na 24-72 uur, zou het 1,5-2 keer meer moeten zijn dan het eerste. Het is ook noodzakelijk om het aantal bloedplaatjes in het bloed te regelen om de ontwikkeling van trombocytopenie niet te missen. Typisch, heparinebehandeling duurt 3 tot 5 dagen met een geleidelijke vermindering van de dosis en verdere annulering.

Heparine kan hemorragisch syndroom (bloeding) en trombocytopenie veroorzaken (een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed). Bij langdurig gebruik ervan in grote doses is de kans groot dat zich alopecia (alopecia), osteoporose en hypoaldosteronisme ontwikkelen. In sommige gevallen komen allergische reacties voor, evenals een verhoging van het niveau van alanine-aminotransferase in het bloed.

Heparine is gecontraïndiceerd bij hemorragisch syndroom en trombocytopenie, maagzweren en darmzweren, bloeding van de urinewegen, pericarditis en acuut hartaneurysma.

Heparines met laag molecuulgewicht

Dalteparine, enoxaparine, nadroparine, parnaparine, sulodexide, bemiparine worden verkregen uit ongefractioneerde heparine. Ze verschillen van de laatste door een kleinere molecuulgrootte. Dit verhoogt de veiligheid van geneesmiddelen. De actie wordt langer en meer voorspelbaar, dus het gebruik van heparines met laag moleculair gewicht vereist geen laboratoriumcontrole. Het kan worden uitgevoerd met behulp van vaste doses - spuiten.

Het voordeel van heparines met laag molecuulgewicht is de effectiviteit ervan bij subcutane toediening. Bovendien hebben ze een significant lager risico op bijwerkingen. Daarom verplaatsen heparinederivaten op dit moment heparine uit de klinische praktijk.

Heparines met laag molecuulgewicht worden gebruikt om trombo-embolische complicaties tijdens operaties en diepe veneuze trombose te voorkomen. Ze worden gebruikt bij patiënten die op bed rusten en een hoog risico op dergelijke complicaties hebben. Bovendien worden deze geneesmiddelen op grote schaal voorgeschreven voor onstabiele angina en myocardinfarct.

De contra-indicaties en bijwerkingen van deze groep zijn dezelfde als die van heparine. De ernst en frequentie van bijwerkingen is echter veel minder.

Directe trombineremmers

Directe trombineremmers, zoals de naam aangeeft, inhiberen trombine rechtstreeks. Tegelijkertijd remmen ze de bloedplaatjesactiviteit. Het gebruik van deze geneesmiddelen vereist geen laboratoriummonitoring.

Bivalirudine wordt intraveneus toegediend bij een acuut myocard infarct om trombo-embolische complicaties te voorkomen. In Rusland is dit medicijn nog niet gebruikt.

Dabigatran (pradaksa) is een getabletteerd middel om het risico op trombose te verminderen. In tegenstelling tot warfarine heeft het geen interactie met voedsel. Onderzoek naar dit medicijn is aan de gang, met een constante vorm van atriale fibrillatie. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Rusland.

Selectieve remmers van factor Xa

Fondaparinux bindt aan antitrombine III. Een dergelijk complex inactiveert de X-factor intensief, waardoor de intensiteit van trombusvorming wordt verminderd. Hij wordt subcutaan aangesteld bij acuut coronair syndroom en veneuze trombose, waaronder longembolie. Het medicijn veroorzaakt geen trombocytopenie en leidt niet tot osteoporose. Laboratoriumcontrole van de beveiliging is niet vereist.

Fondaparinux en bivalirudine zijn met name geïndiceerd bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen. Door de frequentie van bloedstolsels in deze groep patiënten te verminderen, verbeteren deze geneesmiddelen de prognose van de ziekte aanzienlijk.

Fondaparinux wordt aanbevolen voor gebruik bij acuut myocardiaal infarct. Het kan niet alleen met angioplastiek worden gebruikt, omdat het het risico op bloedstolsels in de katheters verhoogt.

Klinische proeven met remmers van factor Xa in de vorm van tabletten.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedarmoede, bloeding, buikpijn, hoofdpijn, pruritus, verhoogde transaminase-activiteit.

Contra-indicaties - actieve bloeding, ernstig nierfalen, intolerantie voor de componenten van het geneesmiddel en infectieuze endocarditis.

Standaard (niet-gefractioneerd) heparine en heparines met laag molecuulgewicht (gefractioneerd).

De antistollingseigenschappen van heparine zijn sinds het begin van de vorige eeuw bekend (J. McLean, 1916). In het midden van de vorige eeuw werd ontdekt dat een plasmacofactor, antitrombine (U.Abildgaard, 1968), nodig is voor de manifestatie van heparine-anticoagulantia. Het anticoagulante effect van heparine begint met de interactie van heparine en antitrombine. Deze interactie is schematisch weergegeven in Fig. 5

Figuur 5. Schema van de anticoagulerende werking van heparine.

Heparine is een sterk gesulfateerd mucopolysaccharide. In samenstelling heeft het een heterogene structuur in grootte van moleculen, anticoagulantactiviteit en farmacokinetische eigenschappen. Heparinemoleculen hebben een molecuulgewicht van 3.000 tot 30.000 ja, met een gemiddelde van 15.000 (figuur 6).

Figuur 6. De verdeling van heparine en LMWH door molecuulgewicht. LMWH - heparine met laag molecuulgewicht.

Slechts ongeveer een derde van de heparinemoleculen heeft een unieke pentasaccharidesequentie en het is deze fractie die verantwoordelijk is voor het grootste deel van het anticoagulerende effect van heparine. Heparineketens met de afwezigheid van deze pentasaccharidesequentie hebben minimale anticoagulerende activiteit bij het voorschrijven van heparine in therapeutische doses.

Na inbrenging in de bloedbaan, naast antitrombine, bindt heparine aan een aantal plasma-eiwitten en neemt de anticoagulantactiviteit af. Dit mechanisme verklaart de verschillen in de anticoagulansrespons op heparine bij patiënten met trombo-embolische complicaties en het fenomeen van resistentie tegen heparine. Heparine bindt zich ook aan endotheelcellen en macrofagen, wat de farmacokinetiek verder compliceert. De binding van heparine aan de von Willebrand-factor remt de factorafhankelijke functie van bloedplaatjes.

De effectiviteit van heparine bij de eerste behandeling van DVT is kritisch afhankelijk van de dosis. Op basis van de resultaten van gerandomiseerde onderzoeken werd aangetoond dat patiënten bij wie de behandeling met lage doses begon, een hogere incidentie van tromboseherhaling hadden dan degenen bij wie de behandeling met hoge doses begon. De aanbevolen toedieningsroute voor UFH bij de behandeling van DVT is intraveneus. Bij patiënten die intraveneus heparine krijgen, ontwikkelt recidiverende trombose minder vaak dan subcutaan bij patiënten die heparine krijgen vanwege de lagere biologische beschikbaarheid van subcutaan heparine.

Heparinen met een laag molecuulgewicht worden verkregen uit heparine door chemische of enzymatische depolymerisatie. Het gewicht van LMWH is ongeveer 1/3 van het gewicht aan ongefractioneerde heparine. Het gemiddelde molecuulgewicht van LMWH is van 4000 tot 5000. Net als heparine vertoont LMWH zijn belangrijkste anticoagulerende effect door antitrombine-geassocieerde remming van coagulatiefactoren te versnellen. LMWH hebben farmacokinetische voordelen ten opzichte van heparine. Na subcutane toediening is de biologische beschikbaarheid van LMWH ongeveer 90% en het anticoagulerende effect is meer voorspelbaar in vergelijking met heparine. De halfwaardetijd van LMWH na subcutane toediening is van 3 tot 6 uur en is dosisafhankelijk. De belangrijkste geneesmiddelen van deze groep zijn dalteparine (fragmin), enoxaparine-natrium (clexaan), calcium-suproparin (fraxiparin). Omdat alle LMWH worden geproduceerd met verschillende methoden van depolymerisatie, verschillen verschillende soorten LMWH van elkaar langs de keten, farmacokinetische eigenschappen, anticoagulantactiviteit en aanbevolen doseringsregimes. Deze medicijnen zijn niet uitwisselbaar in dosering.

Fondaparinux. Aan het begin van de jaren 80 van de vorige eeuw begonnen studies over de synthese van de meest actieve heparinefragmenten die pentasaccharide bevatten, wat noodzakelijk is voor binding aan antitrombine. In 1987 publiceerden Atha D.H. en collega's de ontdekking van residuen van de pentasaccharideketen, die vooral de hoge activiteit ervan bepaalden. Deze onderzoeken hebben de ontwikkeling van fondaparinux geïnitieerd. Een synthetisch analoog van het antitrombinebindende pentasaccharide, gevonden in heparine en LMWH, werd gecreëerd. De structuur ervan is gewijzigd om de affiniteit voor antitrombine te verhogen, waardoor de activiteit en de halfwaardetijd zijn toegenomen. Het resulterende synthetische pentasaccharide, fondaparinux, had een molecuulgewicht van 1.728.

Fondaparinux leidt tot een voorspelbare antistollingsreactie en vertoont lineaire farmacokinetiek bij subcutane toediening in doses van 2 tot 8 mg of intraveneus van 2 tot 20 mg. Fondaparinux-binding aan andere plasma-eiwitten behalve antitrombine is minimaal. Het grootste deel van het medicijn is geassocieerd met antitrombine.

Vanwege de bijna volledige biologische beschikbaarheid na subcutane toediening, de voorspelbaarheid van de anticoagulansrespons, kan de lange halfwaardetijd van fondaparinux één keer per dag subcutaan worden toegediend in vaste doses zonder het stollingssysteem te controleren. Fondaparinux is bijna volledig afhankelijk van renale excretie, dus renale is een contra-indicatie voor het gebruik ervan.

Contra-indicaties voor de benoeming van NFG en NMG. Allergie en eigenaardigheden; hemorrhagische diathese; bloedplaatjesaantal in het bloed 150 kg, body mass index> 50 kg / m2). Tijdens de zwangerschap is de beste benadering voor het toedienen van LMWH niet gedefinieerd. Het is mogelijk om de dosis te verhogen in overeenstemming met het toenemende gewicht van de zwangere vrouw, of om de dosis elke 1-3 maanden te herzien, rekening houdend met de anti-Xa-activiteit in het bloed. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie moet de therapeutische dagelijkse dosis LMWH met de helft worden verminderd. Volgens deskundigen, in het geval van ernstig nierfalen of een zeer lage lichaamsmassa, wordt een preventieve dosis van de helft van LMH gehalveerd en bij patiënten met overgewicht - een toename van 25%.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie. Met de introductie van UFG of LMWH is een daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed mogelijk. Dit is meestal een goedaardig fenomeen dat geen klinische gevolgen heeft en verdwijnt wanneer heparine wordt gestopt. Als het trombocytengehalte echter met ten minste 50% afneemt van het initiële niveau en / of minder is dan 100 · 109 / l, kan het optreden van trombocytopenie van het immuunsysteem worden vermoed. In dit geval moet u elke toediening van heparine stoppen en een echografie-angioscanning van de aders van de onderste ledematen uitvoeren om te zoeken naar DVT. Na het herstel van de bloedplaatjestelling in het bloed, is het mogelijk over te schakelen naar AVK, waarbij het gebruik ervan wordt gestart vanuit lage doses (voor warfarine niet hoger dan 5 mg / dag).

Immuuntrombocytopenie treedt gewoonlijk 5-14 dagen na het begin van heparine op, maar kan eerder optreden bij patiënten die recent heparine hebben gekregen. Het optreden ervan wordt vaker verwacht bij gebruik van UFH, bij vrouwen, maar ook bij chirurgische patiënten (in vergelijking met niet-chirurgische). Voor de tijdige detectie van immune trombocytopenie, is het noodzakelijk om regelmatig het gehalte aan bloedplaatjes in het bloed te controleren:

- met de introductie van profylactische of therapeutische doses heparine - ten minste om de dag vanaf de vierde tot de veertiende dag van de behandeling of tot het geneesmiddel eerder wordt teruggetrokken;

- als heparine de volgende 3,5 maanden aan de patiënt wordt toegediend, moet de eerste bepaling van het aantal bloedplaatjes worden uitgevoerd binnen de volgende 24 uur na het begin van heparine en voor elke verslechtering binnen een half uur na intraveneuze toediening van UFH - onmiddellijk.

Natrium Fondaparinux

Synthetische pentasaccharide fondaparinux (Arixtra®) moet 1 keer per dag onder de huid van de buik worden toegediend. Het is niet nodig om het niveau van anti-Xa-activiteit en het aantal bloedplaatjes in het bloed te controleren. Het geneesmiddel wordt uitgescheiden door de nieren en is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml / min. Fondaparinux heeft geen tegengif.

Vitamine K-antagonisten

Vitamine K-antagonisten of indirect werkende anticoagulantia verwijzen naar dergelijke angithrombotische geneesmiddelen die een effect hebben dat de vorming in de lever van de actieve vorm van vitamine K verstoort die nodig is voor de synthese van protrombineprecursors en enkele andere stollingsfactoren (factoren VII, IX en X). Volgens het werkingsmechanisme zijn indirecte anticoagulantia competitieve antagonisten van vitamine K1.

De antistollingseigenschappen van coumarinen werden bij toeval ontdekt. Aan het begin van de 20e eeuw werd in Noord-Amerika een nieuwe ziekte van vee geconstateerd, die zich manifesteerde als ernstige bloedingen, soms spontaan ontwikkelen, en vaker na verwondingen. In 1924 legde de Canadese dierenarts F. Schofield een verband vast tussen bloedingen bij koeien en het gebruik van klaver aangetast door schimmels als voer. In 1939, K. Link et al. identificeerde de eerste substantie van de coumarin-reeks - dicumarol, die de oorzaak was van de zogenaamde "sweet clover disease" bij koeien. In 1940 werd Dicumarol gesynthetiseerd en in 1941 werd het voor het eerst bij mensen onderzocht. Sindsdien zijn honderden dicarolderivaten gesynthetiseerd, waarvan sommige op grote schaal worden gebruikt als rattengif. Sinds de jaren 1950, zijn indirecte anticoagulantia op grote schaal gebruikt voor de behandeling en preventie van veneuze trombose.

Onder de indirecte anticoagulantia bestaat de hoofdgroep uit coumarinederivaten. In de afgelopen jaren is warfarine in veel landen over de hele wereld het favoriete medicijn geworden voor orale anticoagulantia. Na orale toediening wordt warfarine snel en volledig geabsorbeerd in het maagdarmkanaal. De maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloedplasma van gezonde personen wordt gedetecteerd na 60-90 minuten. De duur van de anticoagulante werking is 4-5 dagen. Warfarine is bijna volledig gebonden aan plasma-eiwitten en slechts 1-3% van de vrije warfarine beïnvloedt de omzetting van vitamine K in de lever.

Contra-indicaties. Absolute contra-indicaties: allergie en eigenaardigheden, zwangerschap, hemorragische beroerte in de geschiedenis, hemorrhagische diathese, bloedplaatjesaantal in het bloed